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血管観察トランスジェニックメダカを用いた非アルコール性脂肪性肝炎の病態解析

Research Project

Project/Area Number 20659116
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Gastroenterology
Research InstitutionYamaguchi University

Principal Investigator

坂井田 功  Yamaguchi University, 大学院・医学系研究科, 教授 (80263763)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 寺井 崇二  山口大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (00332809)
内田 耕一  山口大学, 医学部附属病院, 助教 (80397992)
山本 直樹  山口大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (90448283)
Project Period (FY) 2008 – 2009
Project Status Completed (Fiscal Year 2009)
Budget Amount *help
¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Fiscal Year 2009: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
Fiscal Year 2008: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
Keywordsメダカ / NASH / 高脂肪食 / 薬剤スクリーニング
Research Abstract

メダカにハイファットダイエット(HFD)食投与することでまずNASHモデルを作成した。HFD食投与後2週目にはメダカ肝細胞内にFli脂肪滴を認め、4、8週目には脂肪沈着は著明となり、肝細胞の風船様変化等ヒトNASHに類似した組織像を認めた。D-PAS染色の解析では、時間経過とともにD-PAS陽性細胞は増加し、時間経過とともにNASH score(NAS)の上昇を認めた。またメダカの採血方法を昨年度で確立させたので,肝機能・脂質など様々な項目を測定し,このモデルにおいて肝機能障害,血糖値の上昇,中性脂肪・総コレステロール等の上昇を確認できた。今回、出生後3ヶ月のcabメダカにHFD32を4週間与えて作成したメダカ脂肪肝モデルを作成し、AT2拮抗剤であるテルミサルタンの投与を開始し、HFD+テルミサルタン(Tel投与)群とHFD投与群で様々な比較検討を行った。また血管観察モデルのFLi-GFP TGメダカも用いて解析するとともに、Tilling法にてTGF-betaの下流の分子のMaidのゼブラフィッシュの変異体のスクリーニングも実施した。(結果)テルミサルタン(Tel)群では脂肪化、炎症細胞浸潤のいずれにおいても、HFD群を比較して抑制効果を認め、NASについてもscoreを減少させた。血液検査データ(ALT、TG)については、HFD群とTel群両群で、差を認めなかった。CD68免疫染色ではHFD群において、風船様変化を呈した組織に陽性細胞を観察した。同組織におけるTUNEL染色ではapoptosis細胞は優位ではなかった。8OHDG免疫染色ではHFD群で陽性細胞を認め、Tel群では抑制されていた。TUNEL染色では脈管周囲に陽性となる細胞を認めた。Tel群ではHFD群と比較し、apoptosisは抑制されていた。RT-PCR解析では、Tel群でPPAR-γの発現が増加していた。DNA-chip解析では、酸化ストレスやERストレスに関連した遺伝子の増減変化を確認した。RT-PCR解析では、GRP78あるいはGRP94についてはHFD群、Tel群でその発現に差はなく、splicing-XBP1についても両群で2週目にその発現が増加していた。脂肪酸合成系酵素であるACCの発現は両群で低下していた。一方、β酸化系酵素であるCPT1・ACO1についてはHFD群と比較しTel群で増加していた。今回の解析ではテルミサルタン投与によってNASHの病態を抑制する可能性が示唆された。一方でNASH病態の進行に伴い肝血管系の変化を確認した。

Report

(2 results)
  • 2009 Annual Research Report
  • 2008 Annual Research Report
  • Research Products

    (24 results)

All 2010 2009 2008 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (20 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Medaka as a model for human nonalcoholic steatohepatitis.2010

    • Author(s)
      Matsumoto T
    • Journal Title

      Dis Model Mech.In press (in press)(in press)

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      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Retinoic acid signaling positively regulates liver specification by inducing wnt2bb gene expression in medaka.2010

    • Author(s)
      Negishi T
    • Journal Title

      Hepatology 51(3)

      Pages: 1037-1045

    • Related Report
      2009 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Zebrafish homologue of Maid (ZHM)specifically regulates cell proliferation in liver regeneration and hepatocarcinogenesis.2008

    • Author(s)
      Fujisawa Koichi
    • Journal Title

      Hepatology 48(4)suppl

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      2008 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Zebrafish homologue of Maid (ZHM) is a marker protein of zebrafish liver tumors induced by DEN.2009

    • Author(s)
      Fujisawa Koichi
    • Organizer
      第60回AASLD(The American Association for the Study of Liver Disease)
    • Place of Presentation
      Boston USA
    • Year and Date
      2009-11-04
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      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] Telmisartanの投与によるマクロファージ浸潤抑制を含めたNASHの改善効果検討2009

    • Author(s)
      桑代紳哉
    • Organizer
      第30回日本肥満学会
    • Place of Presentation
      浜松
    • Year and Date
      2009-10-05
    • Related Report
      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] Ezetimibeは肝マクロファージの肝臓への遊走を低下させNASH病態を改善する2009

    • Author(s)
      大石俊之
    • Organizer
      第30回日本肥満学会
    • Place of Presentation
      浜松
    • Year and Date
      2009-10-05
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      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] Telmisartanの投与によるマクロファージ浸潤抑制を含めたNASHの改善効果検討2009

    • Author(s)
      桑代紳哉
    • Organizer
      日本消化器免疫学会総会
    • Place of Presentation
      松山
    • Year and Date
      2009-07-24
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      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] Telimsartan improved steatohepatitis in Medaka fish NASH model with decrease with ER stress and macrophage infiltration2009

    • Author(s)
      桑代紳哉
    • Organizer
      第41回日本動脈硬化学会総会
    • Place of Presentation
      下関
    • Year and Date
      2009-07-19
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      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] Ezetimibe improves high fat diet-induced non-alcoholic steatohepatitis in medaka fish model by inhibiting macrophage migration to liver2009

    • Author(s)
      大石俊之
    • Organizer
      第41回日本動脈硬化学会総会
    • Place of Presentation
      下関
    • Year and Date
      2009-07-19
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      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] TelmisartanはメダカNASHモデルにおける組織像及びER stressを改善し、炎症細胞浸潤を抑制した2009

    • Author(s)
      桑代紳哉
    • Organizer
      第45回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2009-06-05
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      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] Ezetimibeは小腸に作用することで、肝脂肪沈着、炎症細胞浸潤を低下させNASH病態を改善させる2009

    • Author(s)
      大石俊之
    • Organizer
      第45回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2009-06-05
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      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] ゼブラフィッシュにおけるMaidホモローグの単離および解析2009

    • Author(s)
      藤澤浩一
    • Organizer
      第45回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2009-06-05
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      2009 Annual Research Report
  • [Presentation] Maidは細胞増殖の制御分子である2008

    • Author(s)
      藤澤 浩一
    • Organizer
      第16回浜名湖シンポジウム
    • Place of Presentation
      浜松
    • Year and Date
      2008-12-22
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] メダカNASHモデルを用いたTelmisartanの効果検討2008

    • Author(s)
      桑代 紳哉
    • Organizer
      第22回肝類洞壁細胞研究会
    • Place of Presentation
      久留米
    • Year and Date
      2008-11-25
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      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] メダカ・モデルを用いたヒト・メタボリックシンドロームヘの挑戦2008

    • Author(s)
      寺井 崇二
    • Organizer
      宇宙医学生物学研究室勉強会(JAXA主催)
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-09-19
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] メダカモデルから人へ : NASH治療剤開発へのストラテジー2008

    • Author(s)
      寺井 崇二
    • Organizer
      第4 4回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      愛媛
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] ゼブラフィッシュにおけるMaidホモローグの単離および解析2008

    • Author(s)
      藤澤 浩一
    • Organizer
      第4 4回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      愛媛
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] メダカNASHモデルを用いたTelmisartanの効果検討2008

    • Author(s)
      桑代 紳也
    • Organizer
      第4 4回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      愛媛
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] Zenrafish homologue of Maid (ZHM)specifically regulate cell proliferationin liver regeneration and hepatocarcinogenesis.2008

    • Author(s)
      Shuji Terai
    • Organizer
      FASEB summer research conferences. 2008
    • Place of Presentation
      Snowmass, U. S. A
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      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] Telimsartan improved steatohepatitis in Medaka fish NASH model with dercease with ER stress2008

    • Author(s)
      Kuwashiro Shinya
    • Organizer
      FASEB summer research conferences. 2008
    • Place of Presentation
      Snowmass, U. S. A
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      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] メダカNASHモデルを用いた治療剤開発のストラテジー2008

    • Author(s)
      寺井 崇二
    • Organizer
      第29回日本肥満学会総会
    • Place of Presentation
      大分
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      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] メダカNASHモデルを用いたTelmisartanの効果検討2008

    • Author(s)
      桑代 紳哉
    • Organizer
      第29回日本肥満学会総会
    • Place of Presentation
      大分
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      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] Zebrafish homologue of Maid (ZHM)specifically regulates cell proliferation in liver regeneration and heoatocarcinoeenesis.2008

    • Author(s)
      Fujisawa Koichi
    • Organizer
      59^<th> AASLD 2008
    • Place of Presentation
      San Francisco, USA
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.ichinai-yamaguchi.jp/contents4/?categoryId=8

    • Related Report
      2008 Annual Research Report

URL: 

Published: 2008-04-01   Modified: 2016-04-21  

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