細胞内セラミド局在制御による心血管疾患の予防及び治療法の開発研究

Research Project

Project/Area Number	20659127
Research Category	Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
Allocation Type	Single-year Grants
Research Field	Circulatory organs internal medicine
Research Institution	Kumamoto University
Principal Investigator	尾池雄一 Kumamoto University, 大学院・生命科学研究部, 教授 (90312321)
Project Period (FY)	2008 – 2009
Project Status	Completed (Fiscal Year 2009)
Budget Amount *help	¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000) Fiscal Year 2009: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000) Fiscal Year 2008: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Keywords	メタボリックシンドローム / 肥満 / 糖尿病 / 動脈硬化 / 不整脈 / セラミド / スフィンゴミエリン / ノツクアウトマウス / ノックアウトマウス
Research Abstract	スフィンゴミエリン合成酵素1(SMS1)は、ゴルジ体において、セラミドからスフィンゴミエリンを合成する酵素であり、この酵素を欠損させたマウス(SMS1-KOマウス)では生体内における脂質代謝に異常が生じ、重篤な症状を発すると推定される。実際、昨年度までの解析により、SMS1-KOマウスの示す『痩せ』の表現型は、脂肪組織の機能異常に起因する可能性が示唆されていた。そこで、本年度の研究においてはSMS1-KOマウスの脂肪組織の機能に着目して解析を行った。まず、脂肪組織の切片を調べたところ、SMS1-KOマウスでは脂肪細胞が著しく萎縮していることが明らかになった。また、メタボローム解析により脂質組成分析を行ったところ、脂肪組織においてはスフィンゴミエリン量が減少し、セラミド量が増加していることがわかった。恐らくは、SMS1を欠損させたために、スフィンゴミエリンに変換されなくなったセラミドが細胞内に蓄積したためと考えられる。さらに、セラミドは細胞死を誘導することが知られていることから、SMS1-KOマウスの脂肪組織では恒常的に細胞死が起っている可能性が考えられたため、マクロファージの増加を調べたところ、SMS1-KOマウスの脂肪組織ではマクロファージの浸潤が有意に増加していた。このことから、SMS1-KOマウスの脂肪組織では恒常的に細胞死が起っていると推定された。また、セラミドを介した細胞死は酸化ストレスを伴うことが報告されていることから、SMS1-KOマウスの酸化ストレス状態を調べたところ、SMS1-KOマウスの尿中には酸化ストレスマーカーである8-OHdGが有意に多く検出された。以上の結果から、脂肪組織におけるセラミド量の増加に伴う酸化ストレスの亢進と細胞死がSMS1-KOマウスが示す『痩せ』の原因であると推定された。