摂食調節におけるホルモン感受性リパーゼの意義

• Project/Area Number: 20659147
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 石橋 俊 自治医科大学, 医学部, 教授 (90212919)
• Project Period (FY): 2008 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000); Fiscal Year 2010: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2009: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2008: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: メタボリックシンドローム / 摂食調節 / ホルモン感受性リパーゼ / トランスジェニックマウス / 脂肪組織 / 脂肪酸 / 肥満

Research Abstract

HSL特異的阻害剤と報告されている76-0079はHSL以外にCES1も阻害する。KIAA1363(NCEH1)特異的阻害剤と報告されているAS115もNCEH1以外にHSL、 CES1に対する阻害活性を有するなど、現時点ではHSLに特異性の高い阻害剤は入手できていない。北里大学供田研究室との共同研究で、天然化合物ライブラリーの中から、特異性の比較を検討中である。独自にHSL特異的阻害剤の開発を目指している。
マウスの脳室内投与のためカテーテル留置を試みてきたが、ラットの場合と異なり、高死亡率のため、安定した実験系(阻害剤・アデノウイルスベクター)の確立に至って居ない。
視床下部特異的HSL欠損マウスの開発については、floxed・HSLマウスが未入手である。その代わり、HSL、 CES1、 NCEH1を過剰に発現する為にfloxedトランスジェニックマウスを開発している。既にファウンダーマウスが生まれてきており、トランスジーンの組み込みをスクリーニング中である。
以上のように、マウスを用いた実験系は開発途上にある。そこで、ヒト脂肪組織における遺伝子発現と肥満との関係を検討した。対象は当院で開腹手術を受けた34症例である。BMI等の肥満度とHSLの発現とは負の、CES1の発現とは正の相関関係を見いだした。これらのTG水解酵素の脂肪組織における発現が視床下部における発現と並行するか否かが今後の検証課題である。

Research Products

• [Journal Article] Abrogation of neutral cholesterol ester hydrolytic activity causes adrenal enlargement. (2011)
  • Author(s): Ohta K, Yagyu H, Ishibashi S, Osuga J, et al
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 404 Pages: 254-260
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Depot-Specific Expression of Lipolytic Genes in Human Adipose Tissues. (2011)
  • Author(s): Nagashima S, Yagyu H, Kurashina T, Ishibashi S, et al
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb. Volume: 18 Pages: 190-199
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The critical role of neutral cholesterol ester hydrolase 1 in cholesterol removal from human macrophages. (2010)
  • Author(s): Igarashi M, Osuga J, Nagashima S, Ishibashi S, et al
  • Journal Title: Circ Res. Volume: 107 Pages: 1387-1395
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeting of neutral cholesterol ester hydrolase to the endoplasmic reticulum via its N-terminal sequence (2010)
  • Author(s): Igarashi M, Osuga J, Ishibashi S, et al
  • Journal Title: J Lipid Res 51 Pages: 274-285
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ablation of neutral cholesterol ester hydrolase 1 accelerates atherosclerosis (2009)
  • Author(s): Sekiya M, Osuga J, Ishibashi S, et al
  • Journal Title: Cell Metab 10 Pages: 219-228
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hormone-sensitive lipase deficiency suppresses insulin secretion from pancreatic islets of Lep(ob)(/)(ob)mice (2009)
  • Author(s): Sekiya M, Yahagi H, Ishibashi S, et al
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 387 Pages: 511-515
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Leptin inhibits and ghrelin augments hypothalamicnoradrenalin release after stress. (2008)
  • Author(s): Kawakami A, Ishibashi S, Onaka T, et al
  • Journal Title: Stress 11 Pages: 363-369
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hormone-sensitive lipase is involved in hepatic cholesterol ester hydrolysis. (2008)
  • Author(s): Sekiya M, Ishibashi S, et al
  • Journal Title: J Lipid Res 49 Pages: 1829-1838
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction of ABCA1 by overexpression of hormone-sensitive lipase in macrophages. (2008)
  • Author(s): Tazoe F, Ishibashi S, et al
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 376 Pages: 111-115
  • Peer Reviewed