COX‐2・EGF受容体・DNA‐PK・ATMのクロストーク解析による放射線増感

• Project/Area Number: 20659187
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Radiation science
• Research Institution: Hiroshima University (2010); Niigata University (2008-2009)
• Principal Investigator: 細井 義夫 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (50238747)
• Project Period (FY): 2008 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000); Fiscal Year 2010: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2009: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2008: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: 放射線 / ATM / ATR / DNA-PK / 上皮増殖因子受容体 / ERK

Research Abstract

本研究では、COX-2・EGF受容体・DNA-PK・ATMが一つのネットワークを作っていると仮定し、これらの関係と放射線による影響を明らかにすることにより、癌に特異的な放射線増感のために最も効率的な分子標的を探索することを目的とする。EGF受容体やCOX-2は一部の癌で過剰発現していることから、正常組織に比べ癌組織で特異的に放射線増感することが可能と考えられる。作業仮説として、「COX-2・EGF受容体は、DNA-PK・ATMを介して放射線感受性に関与している」と考えて研究を進めた。COX阻害剤としては、イブプロフェンとインドメタシンを放射線照射前に投与して、放射線によるERK1/2活性化が抑制されるかどうかを検討した。実験の結果、それらのCOX阻害剤により放射線によるERK1/2の活性化が抑制される傾向が認められたが顕著ではなかった。イブプロフェンとインドメタシンはCOX-1とCOX-2の阻害剤であるため顕著な結果が得られなかった可能性が認められたので、COX-2選択的阻害剤であるmeloxicamとCOX-2 inhibitor IIを用いて実験を行った。meloxicamとCOX-2 inhibitor IIはイブプロフェンやインドメタシンよりもより強く放射線によるERK1/2の活性化を抑制した。COX-2選択的阻害剤は放射線によるp53 Ser-15のリン酸化を若干抑制した。また、ATM活性化を活性化特異的抗リン酸化ATM抗体により評価した結果、COX-2選択的阻害剤は放射線によるATM活性化を部分的に阻害した。これに対し、COX-2選択的阻害剤は紫外線によるATR活性化には影響を与えなかった。COX-2選択的阻害剤は放射線照射後の細胞生存率を低下させたが、その程度は細胞の種類によって大きく異なった。

Research Products

• [Journal Article] Evacuation from the restricted zone of the damaged Fukushima nuclear power plant ; facing with the reality. (2011)
  • Author(s): Taniguchi K, Hirohashi N, Iwasaki Y, Hosoi Y, Kamiya K
  • Journal Title: Lancet Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 増殖因子受容体活性化によるDNA損傷修復の制御 (2011)
  • Author(s): 細井義夫
  • Journal Title: 細胞 The CELL Volume: 43 Pages: 207-210
• [Journal Article] Edaravone, a known free radical scavenger, enhances X-ray-induced apoptosis at low concentrations. (2010)
  • Author(s): Sasano N, Enomoto A, Hosoi Y, Katsumura Y, Matsumoto Y, Morita A, Shiraishi K, Miyagawa K, Igaki H, Nakagawa K
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 293 Pages: 52-57
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sodium orthovanadate inhibits p53-mediated apoptosis. (2010)
  • Author(s): Morita A, Yamamoto S, Sang B, Tanaka, K, Suzuki N, Aoki S, Ito A, Nanao T, Ohya S, Yoshino M, Zhu J, Enomoto A, Matsumoto Y, Funatsu O, Hosoi Y, Ikekita M
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 70 Pages: 257-265
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 前立腺癌治療を例として考えるLQモデルと寡分割照射 (2010)
  • Author(s): 細井義夫
  • Journal Title: 癌の臨床 Volume: 56 Pages: 445-449
• [Journal Article] Umani taste dysfunction in patients receiving radiotherapy for head and neck cancer. (2009)
  • Author(s): Yamashita H, Nakagawa K, Hosoi Y, Kurokawa A., Fukuda Y, Matusmoto I, Misaka T, Abe K
  • Journal Title: Oral Oncology 45 Pages: 19-23
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dysbindin-1, a schizophrenia-related protein, functionally interacts with the DNA-dependent protein kinase complex in an isoform-dependent manner. (2009)
  • Author(s): Oyama S, Yamakawa H, Sasagawa N, Hosoi Y, Futai K, Ishiura S
  • Journal Title: PloS ONE 4 Pages: 1-12
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sodium orthovanadate inhibits p53-mediated apoptosis. (2009)
  • Author(s): Morita Q, Yamamoto S, Sang B, Tanaka, K, Suzuki N, Aoki S, Ito A, Nanao T, Ohya S, Yoshino M, Zhu J, Enomoto A, Matsumoto Y, Funatsu O, Hosoi Y, Ikekita M
  • Journal Title: Cancer Research 70 Pages: 257-265
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Negative regulation of MEKK1/2 signaling by Serine-Threonine Kinase 38 (STK38). (2008)
  • Author(s): Enomoto A, Kido N, Ito M, Morita A, Matsumoto Y, Takamatsu N. Hosoi Y, Miyagawa K
  • Journal Title: Oncogene 27 Pages: 1930-1938
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathological changes in the gastrointestinal tract of a heavily radiation-exposed worker at the Tokai-mura criticality accident. (2008)
  • Author(s): Igaki H, Nakagawa K, UozakiH, Akahane M, Hosoi Y, Fukayama M, Miyagawa K, Akashi M, Ohtomo K, Maekawa K
  • Journal Title: Journal of Radiation Research 49 Pages: 55-62
  • NAID: 110006570528
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 前立腺癌を例として考えるLQモデルと寡分割照射 (2010)
  • Author(s): 細井義夫
  • Organizer: 第40回放射線による制癌シンポジウム
  • Place of Presentation: 札幌市(招待講演)
  • Year and Date: 2010-07-10
• [Presentation] 放射線によるEGF受容体・ERK1/2活性化の機序解明 (2010)
  • Author(s): 川口弦、佐藤元俊、青山英史、笹井啓資、細井義夫
  • Organizer: 第49回日本医学放射線学会生物部会学術大会
  • Place of Presentation: 札幌市
  • Year and Date: 2010-07-09
• [Presentation] 過酸化水素・放射線によるATMを介したp53 Ser15のリン酸化 (2010)
  • Author(s): 佐藤元俊、川口弦、青山英史、笹井啓資、細井義夫
  • Organizer: 第49回日本医学放射線学会生物部会学術大会
  • Place of Presentation: 札幌市
  • Year and Date: 2010-07-09
• [Presentation] 過酸化水素・放射線によるATMを介したp53 Ser-15のリン酸化 (2009)
  • Author(s): 佐藤元俊、川口弦、竹原和宏、奥山圭介、笹井啓資、細井義夫
  • Organizer: 第121回日本医学放射線学会北日本地方会
  • Place of Presentation: 仙台市
  • Year and Date: 2009-11-06
• [Presentation] 低線量粒子線照射によるERK1/2活性化 (2009)
  • Author(s): 奥山幸介、竹原和宏、川口弦、佐藤元俊、笹井啓資、宮川清、加藤宝光、関根絵美子、高橋桃子、岡安隆一、細井義夫
  • Organizer: 第48回日本医学放射線学会生物部会学術大会
  • Place of Presentation: 富山市
  • Year and Date: 2009-07-10
• [Presentation] 細胞の増殖状態によるDNA2重鎖切断修復酵素の発現と放射線感受性 (2009)
  • Author(s): 竹原和宏、奥山幸介、川口弦、佐藤元俊、笹井啓資、細井義夫
  • Organizer: 第48回日本医学放射線学会生物部会学術大会
  • Place of Presentation: 富山市
  • Year and Date: 2009-07-10
• [Presentation] 臨床的放射線生物学 (2008)
  • Author(s): 細井義夫
  • Organizer: 第44回日本医学放射線学会秋季臨床大会
  • Place of Presentation: 郡山市
  • Year and Date: 2008-10-22
• [Presentation] “分子放射線治療学"-分子生物学は放射線治療を変えられるか? - (2008)
  • Author(s): 細井義夫
  • Organizer: 第102回新潟臨床放射線学会
  • Place of Presentation: 長岡市
  • Year and Date: 2008-07-05
• [Presentation] p53を介したエアダラボン(ラジカツト)による放射線防護効果 (2008)
  • Author(s): 細井義夫, 笹野仲史, 榎本敦, 中川恵一
  • Organizer: 第38回放射線による制癌シンポジウム-基礎と臨床の対話-
  • Place of Presentation: 高知市
  • Year and Date: 2008-06-20
• [Presentation] 低濃度エダラボンによる放射線増感効果 (2008)
  • Author(s): 笹野仲史, 榎本敦, 細井義夫, 松本義久, 勝村庸介, 森田明典, 宮川清, 中川恵一
  • Organizer: 第47回日本医学放射線学会生物部会学術大会
  • Place of Presentation: 高知市
  • Year and Date: 2008-06-20
• [Presentation] 重粒子線照射によるEGF受容体の活性化 (2008)
  • Author(s): 細井義夫, 榎本敦, 笹野仲史, 加藤宝光, 関根絵美子, 岡安隆一, 宮川清
  • Organizer: 第67回日本医学放射線学会総会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2008-04-05
• [Book] がん放射線療法 2010 (2010)
  • Author(s): 細井義夫(分担)大西洋, 唐澤克之, 唐澤久美子監修
  • Publisher: (株)篠原出版社