能動的クロライドホメオスタシス仮説にもとづく三叉神経痛メカニズムへのアプローチ

• Project/Area Number: 20659220
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Cerebral neurosurgery
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 福田 敦夫 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50254272)
• Project Period (FY): 2008 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000); Fiscal Year 2010: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2009: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2008: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: クロライド / 三叉神経 / 神経性疼痛 / GABA / アロディニア / 痛覚過敏 / KCC2 / NKCC1 / 神経因性疼痛

Research Abstract

1. 三叉神経痛モデルにおける異常神経回路の光生理学的機能評価:
モデル作成の際に眼窩下神経の結紮部位にDiIを取り込ませ、傷害線維を蛍光標識し、眼窩下神経の走行に沿った脳幹水平断スライス標本を作製し、脊髄路核尾部の一次感覚線維を同定した。水平断脳幹スライス標本を作製し、膜電位感受性色素JPW1114を細胞膜に吸着させ、膜電位光学測定を行った。一次知覚神経の電気刺激による脊髄路核のシナプス後電位と活動電位の空間伝播を2次元的に可視化し、傷害側での興奮伝播の拡大と、bicucullineによる抑制を確認し、二次ニューロンでのGABA作用逆転による過剰興奮神経回路の形成を証明した。Ca^<2+>-free溶液で還流し、シナプス前線維の興奮のみを記録して、bicucullineやbumetanideによる作用を確認して、介在GABAニューロンを介したprimary afferent depolarizationが一次神経終末でのシナプス前抑制に寄与することを示した。傷害側では一次神経終末でもNKCC1増加による[Cl^-]_i上昇によりGABAがCl^-流出による興奮を惹起し、シナプス前促進に転じていると思われた。
2. 三叉神経節におけるGABAによる痛覚モデュレーションの証明にむけた試み:
三叉神経脊髄路核中継ニューロンでの上記の変化に加え、さらに一次感覚ニューロンの神経節細胞体でもNKCC1が増加していた。感覚線維の電気刺激で三叉神経節内でGABAが放出されることをGABAイメージング法で証明した。すなわち、三叉神経節細胞が合成するGABAによるautocrine/paracrine作用で痛覚伝導が促進され、アロディニアに関与するとの仮説と矛盾しない結果であった。

Research Products

• [Journal Article] KCC2 was downregulated in small neurons localized in epileptogenichuman focal cortical dysplasia. (2011)
  • Author(s): Shimizu Okabe, C., et al.
  • Journal Title: Epilepsy Res. Volume: 93 Pages: 177-184
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A heterozygous deletion in the glutamate decarboxylase 67 gene enhancec maternal and fetal stress vulnerability. (2011)
  • Author(s): Uchida, T., et al.
  • Journal Title: Neurosci.Res. Volume: 69 Pages: 274-282
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 幼少時の麻酔暴露による脳障害と脳発達過程の興奮性GABA作用 (2011)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Journal Title: 日本臨床麻酔学会誌 Volume: 31 Pages: 1-11
  • NAID: 10027752867
• [Journal Article] 神経回路機能の発達と病態(GABAを中心に) (2011)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Journal Title: 小児神経学の進歩 Volume: 40(印刷中)
• [Journal Article] GABA imaging in brain slices using immobilized enzyme-linked photoanalysis. (2010)
  • Author(s): Morishima, T., et al.
  • Journal Title: Neurosci.Res. Volume: 67 Pages: 347-353
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dominant negative mutations in α-II spectrin cause early onset West syndrome with severe cerebral hypomyelination, spastic quadriplegia, and developmental delay. (2010)
  • Author(s): Saitsu, H., et al.
  • Journal Title: Am.J.Human Genet. Volume: 86 Pages: 881-891
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Low-concentration tributyltin perturbs inhibitory synaptogenesis and induces neuronal death in immature but not mature neurons. (2010)
  • Author(s): Yamada, J., et al.
  • Journal Title: Toxicol.Lett. Volume: 198 Pages: 282-288
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The physiological roles of vesicular GABA transporter during embryonic development : a study using knockout mice. (2010)
  • Author(s): Saito, K., et al.
  • Journal Title: Mol.Brain Volume: 3 Pages: 40-40
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 発達期における麻酔薬のGABA受容体に及ぼす影響からの分析.特集「麻酔薬は敵か味方か(神経編)」 (2010)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Journal Title: LiSA Volume: 17 Pages: 1176-1181
• [Journal Article] Difference in binocularity and ocular dominance plasticity between GABAergic and excitatory cortical neurons (2010)
  • Author(s): Kameyama, K., et al.
  • Journal Title: J.Neurosci. 30 Pages: 1551-1559
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Journal Title: 組織標本 (脳スライス) への各種イメージング法適用の実際(第18回メディカルホトニクスコース講習テキスト) Pages: 95-114
• [Journal Article] 動物モデルからヒトヘ (2009)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Journal Title: ベビーサイエンス 8 Pages: 33-35
• [Journal Article] De novo mutations in the gene encoding STXBP1 (MUNC18-1)cause early infantile epileptic encephalopathy. (2008)
  • Author(s): Saitsu, H., et al.
  • Journal Title: Nat. Genet 40 Pages: 782-788
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction of amyloid βaccumulation by ER calcium disruption and resultant upregulation of angiogenic factors in ARPE19 cells. (2008)
  • Author(s): Koyama, Y., et al.
  • Journal Title: Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 49 Pages: 2376-2383
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glycine receptors mediate excitation of subplate neuronsin neonatal rat cerebral cortex. (2008)
  • Author(s): Kilb, W., et al.
  • Journal Title: J. Neurophysiol. 100 Pages: 698-707
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Roles of paracrine GABA and KCC2 downregulation in a model of focal cortical malformation. (2011)
  • Author(s): Fukuda, A., et al.
  • Organizer: 第88回日本生理学会大会 第116回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: 誌上にて
• [Presentation] GABAergic dysfunctions in Ube3a deficient mice, models of Angelman syndrome. (2011)
  • Author(s): Egawa, K., et al.
  • Organizer: 第88回日本生理学会大会 第116回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: 誌上にて
• [Presentation] Potential developmental regulation of neuronal KCC2 activity by taurine. (2011)
  • Author(s): Inoue, K., et al.
  • Organizer: 第88回日本生理学会大会 第116回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: 誌上にて
• [Presentation] GABA and taurine releases through volume-sensitive anion channels during early brain development. (2010)
  • Author(s): Fukuda, A.
  • Organizer: 第87回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 盛岡
• [Presentation] アンジェルマン症候群モデルマウスにおける海馬神経回路網の電気生理学的検討 (2010)
  • Author(s): 江川潔, 他
  • Organizer: 第52回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] 神経細胞の亜鉛毒性におけるTRPM7の役割 (2010)
  • Author(s): 井上浩一, 他
  • Organizer: 平成22年度生理学研究所研究会『TRPチャネルの生理機能と病態生理』
  • Place of Presentation: 岡崎
• [Presentation] Proliferation of cerebellar granule cell precursors is promoted by GABA released from Bergmann glial cells. (2010)
  • Author(s): Fukuda, A., et al.
  • Organizer: 第33回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] Intracellular taurine inhibits KCC2 transporter activity. (2010)
  • Author(s): Inoue, K., et al.
  • Organizer: 第33回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] The maternal stress deteriorates GABAergic interneuron proliferation. (2010)
  • Author(s): Uchida, T., et al.
  • Organizer: 第33回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] Non-synaptic GABA handling system in the rat trigeminal ganglion. (2010)
  • Author(s): Hayasaki, H., et al.
  • Organizer: 第33回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] Correlated expression of the neuron-specific potassium chloride cotransporter 2 (KCC2) in the neonatal cerebellum and inferior olive. (2010)
  • Author(s): Arata, A., et al.
  • Organizer: 第33回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] Developmental change of VGAT-Venus expression in organotypic cultured cerebellar cortex and dissociated glial cells. (2010)
  • Author(s): Kurimoto, Y., et al.
  • Organizer: 第33回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] 神経回路機能の発達と病態(GABAを中心に) (2010)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Organizer: 第40回小児神経学セミナー
  • Place of Presentation: 葉山
• [Presentation] Temporal release of GABA from bergmann glia regulates granule cellprecursors proliferation during rat cerebellar cortical development. (2010)
  • Author(s): Morishima, T., et al.
  • Organizer: 第29回内藤コンファレンス
  • Place of Presentation: 葉山
• [Presentation] Astroglial responses to GABA spillover from synaptic clefts and its functional role for regulating extracellular Cl^- in CA1 stratum lacunosum-moleculare (SLM). (2010)
  • Author(s): Egawa, K., et al.
  • Organizer: 第29回内藤コンファレンス
  • Place of Presentation: 葉山
• [Presentation] タウリンによる神経特異的イオン輸送体KCC2の活性制御 (2010)
  • Author(s): 井上浩一, 他
  • Organizer: 第57回中部日本生理学会
  • Place of Presentation: 豊明
• [Presentation] 母体ストレスが胎仔の大脳皮質抑制性神経発達に及ぼす影響 (2010)
  • Author(s): 内田琢, 他
  • Organizer: 第57回中部日本生理学会
  • Place of Presentation: 豊明
• [Presentation] A heterozygous deletion in the glutamate decarboxylase 67 gene enhances maternal and fetal stress vulnerability. (2010)
  • Author(s): Fukuda A.
  • Organizer: The 37th Japan Brain Science Society and 2010 Tianjin Physiological Society Meeting
  • Place of Presentation: Tianjin, China
• [Presentation] Temporally-increased GABA underlies the formation of freeze lesion-induced microgyrus and causes GABA_A receptor-mediated excitation. (2010)
  • Author(s): Wang, T., et al.
  • Organizer: The 37th Japan Brain Science Society and 2010 Tianjin Physiological Society Meeting
  • Place of Presentation: Tianjin, China
• [Presentation] 神経生理学から見た未熟な脳の特殊性・シンポジウム「脳低温療法の未来」 (2010)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Organizer: 第55回日本未熟児新生児学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] An origin and a Roles of ambient GABA during cerebellar development. (2010)
  • Author(s): Fukuda, A., et al.
  • Organizer: The 9th Korea-Japan Joint Symposium of BrainSciences, and Cardiac and Smooth Muscles, Kagoshima
  • Place of Presentation: 鹿児島
• [Presentation] Ube3a機能欠失マウス(Angelman症侯群モデルマウス)における神経シナプス回路網病態生理 (2010)
  • Author(s): 江川潔, 他
  • Organizer: 平成22年度生理学研究会シナプス2010
  • Place of Presentation: 岡崎
• [Presentation] Chloride homeo-dynamics causing GABA modal shift during development and pathogenesis (2010)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Organizer: FENS/Hertie WINTER SCHOOL 2010
  • Place of Presentation: obergurgl
• [Presentation] 母体ストレスが及ぼすマウス胎仔大脳皮質形成の異常 (2009)
  • Author(s): 内田琢, 他
  • Organizer: 第36回日本脳科学大会
  • Place of Presentation: 金沢
• [Presentation] Physiological roles of taurine-mediated tonic GABA_A-receptor activation in corticogenesis (2009)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Organizer: The 2nd International Symposium Topical Problems of Biophotonics-2009
  • Place of Presentation: Nizhny Novgorod
• [Presentation] Maternal stress decreased the generation of the GABAergic but not pyramidal neurons in the cerebral cortex (2009)
  • Author(s): 内田琢, et al.
  • Organizer: The 36th International Congress of Physiological Sciences (IUPS 2009)
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] Role of [Ca^<2+>]_i and [Cl^-]_i alterations in distinct pattern of glioblastoma cell migration (2009)
  • Author(s): 熊田竜郎, et al.
  • Organizer: The 36th International Congress of Physiological Sciences (IUPS 2009)
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] Temporal release of GABA from Bergmann glia accelerates granule cell precursors (GCPs) proliferation during rat cerebellar cortex development (2009)
  • Author(s): 森島寿貴, et al.
  • Organizer: The 36th International Congress of Physiological Sciences (IUPS 2009)
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] The effect of ambient GABA and taurine on cortical plate cells in developing cortex (2009)
  • Author(s): 古川智範, et al.
  • Organizer: The 36th International Congress of Physiological Sciences (IUPS 2009)
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] Peculiar accumulation of GABAergic and glutamatergic neuronsat the early stage of freeze lesion-induced microgyrus in mice (2009)
  • Author(s): Wang, T., et al.
  • Organizer: The 36th International Congress of Physiological Sciences (IUPS 2009)
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] Physiological significance of taurine-mediated Cl^- conductances, during corticogenesis. In Symposium, "Modulation of brain development by paracrine activation of Cl^- conductances (2009)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Organizer: The 36th International Congress of Physiological Sciences (IUPS 2009)
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] Cl^- mediated GABA release from Bergmann glia in developing cerebellar cortex. In Symposium, "Modulation of brain development by paracrine activation of Cl^- conductances (2009)
  • Author(s): Yoshida, S., et al.
  • Organizer: The 36th International Congress of Physiological Sciences (IUPS 2009)
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] Astrocytic responses to GABA spill-over by interneuron firings in CA1 stratum lacunosum-moleculare (SLM) (2009)
  • Author(s): 江川潔, et al.
  • Organizer: The 36th International Congress of Physiological Sciences (IUPS 2009)
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] Ionotropic GABA receptors control neuronal migration in neonatal rat cerebral cortex (2009)
  • Author(s): Luhmann, H.J., et al.
  • Organizer: The 36th International Congress of Physiological Sciences (IUPS 2009)
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] Cl^- ontogeny of Cl^- homeostasis in mouse hypoglossal nucleus (2009)
  • Author(s): Okabe, A., et al.
  • Organizer: The 11th Oxford Conference
  • Place of Presentation: Nara
• [Presentation] Endogenous taurine tonically activates GABAA receptors in embryonic mouse neocortex (2009)
  • Author(s): 福田敦夫, et al.
  • Organizer: The 40th NIPS International Symposium : International Joint Symposium 2009 "Physiology of Anion Transport" and "Cell Volume Regulation" (PAT-CVR 2009)
  • Place of Presentation: Okazaki
• [Presentation] Temporal release of GABA regulates granule cell precursors (GCPs) proliferation during rat cerebellar cortical development (2009)
  • Author(s): 森島寿貴, et al.
  • Organizer: The 40th NIPS International Symposium : International Joint Symposium 2009 "Physiology of Anion Transport" and "Cell Volume Regulation" (PAT-CVR 2009)
  • Place of Presentation: Okazaki
• [Presentation] [Ca^<2+>]_i and [Cl^-]_i alterations in migrating glioblastoma cells (2009)
  • Author(s): 熊田竜郎, et al.
  • Organizer: The 40th NIPS International Symposium : International Joint Symposium 2009 "Physiology of Anion Transport" and "Cell Volume Regulation" (PAT-CVR 2009)
  • Place of Presentation: Okazaki
• [Presentation] Neurogenesis of GABAergic interneurons but not of cortical plate cells in the fetal cerebral cortex was decreased by maternal stress (2009)
  • Author(s): 内田琢, et al.
  • Organizer: The 40th NIPS International Symposium : International Joint Symposium 2009 "Physiology of Anion Transport" and "Cell Volume Regulation" (PAT-CVR 2009)
  • Place of Presentation: Okazaki
• [Presentation] Astrocytic responses to GABA spill-over from synaptic clefts and their functional role for regulating extracellular Cl^- in hippocampus (2009)
  • Author(s): 江川潔, et al.
  • Organizer: The 40th NIPS International Symposium : International Joint Symposium 2009 "Physiology of Anion Transport" and "Cell Volume Regulation" (PAT-CVR 2009)
  • Place of Presentation: Okazaki
• [Presentation] GABAが小脳皮質形成期の外顆粒細胞層で一時的にバークマングリアから放出され顆粒細胞前駆体の増殖に関与している (2009)
  • Author(s): 森島寿貴, 他
  • Organizer: 第32回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 発達期大脳皮質におけるタウリンGABAA受容体を介した役割 (2009)
  • Author(s): 古川智範, 他
  • Organizer: 第32回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 発達期の小脳皮質でのGABA放出は細胞外のCl^-とグルタミン酸によって調節されている (2009)
  • Author(s): 丸山圭, 他
  • Organizer: 第32回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] 胎仔大脳皮質抑制性神経細胞の細胞新生が母体ストレスによって抑制される (2009)
  • Author(s): 内田琢, 他
  • Organizer: 第32回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] CA1網状分子層におけるアストロサイトの介在ニューロン連続発火に対する応答 (2009)
  • Author(s): 江川潔, 他
  • Organizer: 第32回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] グリオブラストーマ細胞の移動時で見られる特徴的な様式におけるクロライド輸送の役割 (2009)
  • Author(s): 熊田竜郎, 他
  • Organizer: 第32回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] Temporal release of GABA from Bergman glia (BG) regulates granule cell precursors (GCPs) proliferation during rat cerebellar cortical development (2009)
  • Author(s): 森島寿貴, et al.
  • Organizer: The 9th Hamamatsu-Kyungpook Joint Symposium
  • Place of Presentation: Busan
• [Presentation] 海馬CA1アストロサイトにおけるGABAカレントと細胞内Cl^-濃度変化 (2009)
  • Author(s): 江川潔, 他
  • Organizer: 第43回日本てんかん学会
  • Place of Presentation: 弘前
• [Presentation] 幼少時の麻酔暴露による脳障害と脳発達過程の興奮性GABA作用 (2009)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Organizer: 第29回日本臨床麻酔学会大会
  • Place of Presentation: 浜松
• [Presentation] TRPM7チャネルを介する神経細胞の亜鉛毒性 (2009)
  • Author(s): 井上浩一, 他
  • Organizer: 第56回中部日本生理学会
  • Place of Presentation: 金沢
• [Presentation] Ambient GABA and taurine during corticogenesis. (2009)
  • Author(s): Fukuda, A
  • Organizer: 2009 IUPS, International Conference of Physiological Science and 8th Korea-Japan Joint Symposium
  • Place of Presentation: Busan
• [Presentation] てんかん病態の新しい仮説としての能動的crホメオスタシス (2008)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Organizer: 第14回漆山てんかん懇話会
  • Place of Presentation: 静岡
  • Year and Date: 2008-06-14
• [Presentation] 大脳皮質形成異常モデルのmicrogyrus形成過程におけるGABA細胞移動 (2008)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Organizer: 第35回日本脳科学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 三叉神経痛モデルの三叉神経脊髄路核と神経節におけるKCC2とNKCClの発現変化 (2008)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Organizer: 第31回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] グリオーマ細胞の移動時における時空間的な[CL^-]_iの変化 (2008)
  • Author(s): 熊田竜郎
  • Organizer: 第31回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 小脳皮質形成期の外順粒細胞層で一時的にGΛBAが放出される (2008)
  • Author(s): 森島寿貴
  • Organizer: 第31回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] GAD67-GFP knock inマウスを用いた母体ストレス勣物の作成 (2008)
  • Author(s): 内田 琢
  • Organizer: 第31回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] マウスの多小脳回モデルである凍結損傷で誘発した微小脳回における異常な皮質形成 (2008)
  • Author(s): 王天英
  • Organizer: 第31回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 発達期大脳皮質における細胞外タウリンのGABA、受容体を介する影響 (2008)
  • Author(s): 古川智範
  • Organizer: 第31回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 海馬CAlアストロサイトにおけるGABA応答カレントと細胞内C1-濃度変化 (2008)
  • Author(s): 江川 潔
  • Organizer: 第31回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Changes in KCC2. and NKCCl expi-essions in spinal nucleus and ganglion of the trigeminal nerve in a rat model of trigeniinal neuropathic pain. (2008)
  • Author(s): Fukuda, A
  • Organizer: The 6th Forum of European Neuroscience
  • Place of Presentation: Geneva
• [Presentation] 皮質凍結損傷で誘発したマウス微小脳回の形成期におけるGABA作動性ニューロンの集積 (2008)
  • Author(s): 王天英
  • Organizer: 第55回中部日本生理学会
  • Place of Presentation: 長久手
• [Presentation] 海馬CAlアストロサイトにおけるGABA応答カレントと細胞内Cl-濃度変化 (2008)
  • Author(s): 江川 潔
  • Organizer: 第55回中部日本生理学会
  • Place of Presentation: 長久手
• [Book] 組織標本(脳スライス)への各種イメージング法適用の実際 (2010)
  • Author(s): 福田敦夫
  • Publisher: 第19回メディカルホトニクスコース講習テキスト
• [Remarks]
  • URL: http://www2.hama-med.ac.jp/wla/phys1/index-j.html
• [Remarks]
  • URL: http://www2.hama-med.ac.jp/w1a/phys1/index-j.html
• [Remarks]
  • URL: http://www2.hama-med.iic.jp/wla/physl/index-j.html