マクロファージの一生における小胞体ストレスシグナル関与の解明

• Project/Area Number: 20659294
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Pathobiological dentistry/Dental radiology
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 西頭 英起 The University of Tokyo, 大学院・薬学系研究科, 特任研究員 (00332627)
• Project Period (FY): 2008 – 2009
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2009: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000); Fiscal Year 2008: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
• Keywords: 蛋白質 / ストレス / 細胞・組織

Research Abstract

口腔内は常に細菌・ウィルス感染などの危険に曝されており、難治性の口腔粘膜炎症を引き起こすことが多い。このような口腔内の慢性炎症は、ときとして口腔前癌病変(白板症・紅板症)、口腔前癌状態(扁平苔癬)、さらには発癌の原因になることもあり、その病態メカニズムを明らかにすることは重要である。本研究は、マクロファージの分化・機能・アポトーシスの分子機構を、小胞体ストレスシグナルの観点からアプローチすることによって、炎症性疾患の緩解に向けた新規分子機構の発見、さらに新規創薬標的の発見に迫る。前年度のin vitro実験系によって明らかにされた、マクロファージの分化・機能・アポトーシスと小胞体ストレスシグナルの関係をより生理的に検討するため、マウスを用いた炎症モデル実験系を確立し、野生型マウスとノックアウトマウスの比較において評価した。具体的内容は次のとおりである。(1)マウス表皮創傷治癒モデル(マウス背部表皮のパンチングによる創傷治癒モデルをノックアウトマウスに応用し検討した。)(2)口腔粘膜創傷治癒モデル(疾患、治療の過程で口腔粘膜においてしばしば観察される創傷による炎症モデルとして、マウス口蓋粘膜の創傷により、その治癒過程でのマクロファージの動態、炎症病態について観察する系を確立した。)(3)酢酸滴下による口腔粘膜炎症誘発モデル(口腔内は、熱・酸・たばこ・刺激物などの刺激に絶えず曝されている。それによる物理化学的炎症モデルとして、酢酸の滴下によるマウス頬粘膜での炎症誘導実験を確立し検討した。)本研究成果を、論文および学会にて発表・報告した。

Research Products

• [Journal Article] Targeting ASK1 in ER stress-related Neurodegenerative Diseases. (2009)
  • Author(s): Homma, K., et al.
  • Journal Title: Expert Opinion on Therapeutic Targets 13 Pages: 653-664
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ASK1 and ASK2 differentially regulate the counteracting roles of apoptosis and inflammation in tumorigenesis. (2009)
  • Author(s): Iriyama, T., et al.
  • Journal Title: EMBO J. 28 Pages: 843-853
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] USP14 inhibits ER-associated degradation via interaction with IRE1 alpha. (2009)
  • Author(s): Nagai, A., et al.
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun. 379 Pages: 995-1000
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): Nishitoh, H., et al.
  • Journal Title: Protein Misfolding Disorders : A Trip into the ER(ed Hetz, C.)(Bentham Science Publishers) Pages: 94-102
• [Journal Article] ASK1 and ASK2 differentially regulate the counteracting roles of apoptosis and inflammation in tumorigenesis. (2009)
  • Author(s): Iriyama, T. et al.
  • Journal Title: EMBO J. 28 Pages: 843-853
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] USP14 inhibits ER-associated degradation via interaction with IRElalpha. (2009)
  • Author(s): Nagai, A. et al.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. 379 Pages: 995-1000
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ALS-linked mutant SOD1 induces ER stress- and ASK1-dependent motorneuron death by targeting Derlin-1. (2008)
  • Author(s): Nishitoh, H. et al.
  • Journal Title: Genes Dev. 22 Pages: 1451-1464
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Derlinファミリーを介した小胞体品質管理機構 (2009)
  • Author(s): 西頭英起, 他
  • Organizer: 第4回小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 奈良
  • Year and Date: 2009-09-25
• [Presentation] The role of ER stress in ALS (2009)
  • Author(s): 西頭英起
  • Organizer: International Conference"Protein folding and neurodegenerative disease"
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] ALS-linked mutant SOD1 induces ER stress-dependent motor neuron death by targeting Derlin-1 (2009)
  • Author(s): 西頭英起, 他
  • Organizer: FASEB
  • Place of Presentation: Vermont, USA
• [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症における小胞体ストレス誘導性神経細胞死の分子機構 (2009)
  • Author(s): 西頭英起, 他
  • Organizer: 第8回日本アポトーシス研究会学術集会
  • Place of Presentation: 長崎
• [Presentation] MEKK2活性制御機構の解明 (2009)
  • Author(s): 西頭英起, 他
  • Organizer: 第51回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症における小胞体ストレス誘導性神経細胞死の分子機構 (2008)
  • Author(s): 西頭英起他
  • Organizer: 第17回日本アポトーシス研究会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] MEKK2活性制御機構の解明 (2008)
  • Author(s): 西頭英起他
  • Organizer: 第50回歯科基礎医学会学術大会ならびに総会
  • Place of Presentation: 有明
• [Presentation] Derlin family-mediated novel ER quality control system (2008)
  • Author(s): Nishitoh, H. et al.
  • Organizer: BMB2008第31回日本分子生物学会年会第81回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸