ヒト白血病幹細胞の抗がん剤耐性機序の解明

• Project/Area Number: 20679004
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (S)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Hematology
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 石川 文彦 The Institute of Physical and Chemical Research, 研究員 (30403918)
• Project Period (FY): 2008 – 2012
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥75,010,000 (Direct Cost: ¥57,700,000、Indirect Cost: ¥17,310,000); Fiscal Year 2011: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2010: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2009: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2008: ¥43,810,000 (Direct Cost: ¥33,700,000、Indirect Cost: ¥10,110,000)
• Keywords: 急性骨髄性白血病 / 白血病幹細胞 / 幹細胞ニッチ / ヒト化マウス / 幹細胞 / ニッチ / 細胞周期 / 共焦点イメージング

Research Abstract

22年度は、実施計画での予定より10症例以上多くの白血病幹細胞の純化ならびに免疫不全マウスを用いたヒト化モデルマウスの作製を行った。末梢血中のヒト白血病細胞のキメリズムをフローサイトメトリーにて3週間毎に解析することで、急性骨髄性白血病の病態完成時と病態形成途中の両時期に骨髄を解析した。病態完成時に、骨髄中心部に存在する幹細胞以外の白血病細胞が細胞周期に入っている一方、白血病幹細胞は、骨内膜周辺にてKi67陰性から弱陽性のものが多く、細胞周期が静止期に近いことが確認された。多様な症例から得られた白血病細胞をフローサイトメトリーでも解析した結果、FAB分類、MDSの病歴有無にかかわらず、細胞周期の静止と抗がん剤の関係は、急性骨髄性白血病の幹細胞に共通する性質と考えられた。さらに、骨内膜周辺だけでなく、血管周囲においてもCD34など表面抗原分子の発現とKi67など細胞周期に関連する分子の発現について解析を進めた。血管周囲にCD34陽性白血病細胞は存在し、多くはCD38陽性の細胞であった。細胞周期に関しては、Ki67強陽性の白血病細胞が豊富に存在し、骨芽細胞ニッチと血管周囲のニッチの白血病幹細胞に関わる性質の違いが考えられた。ニッチにて抗がん剤抵抗性を示す白血病幹細胞への治療方針のひとつとしてニッチとの結合阻害とそれに伴う細胞周期の修飾についてさらなる検討を進めた。G-CSFを用いて骨芽細胞に接着する白血病幹細胞の細胞周期が誘導する現象をさらに確認したものの、症例間でのG-CSF感受性の違いも認められる。G-CSFで白血病幹細胞の抗がん剤感受性を高められない症例について、ほかのサイトカイン、ケモカイン受容体の発現解析を進め、個別の患者に最適な白血病幹細胞性質修飾の可能性を検討した。

Research Products

• [Journal Article] Generation of functional human T-cell subsets with HLA-restricted immune responses in HLA class I expressing NOD/SCID/IL2rγnull humanized mice. (2010)
  • Author(s): Shultz, Saito, Najima, …, F.Ishikawa
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Volume: 107-29 Pages: 13022-13027
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of therapeutic targets for quiescent chemotherapy-resistant human AML stem cells (2010)
  • Author(s): Saito Y, Ishikawa F, et al.
  • Journal Title: Science Translational Medicine vol2, issue17
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cell cycle entry potentiates elimination of quiescent chemotherapy-resistant human AML stem cells (2010)
  • Author(s): Saito Y, Ishikawa F, et al.
  • Journal Title: Nature Biotechnology (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The origins of Blood : Induction of hematopoietic stem cells from different sources (2008)
  • Author(s): 齊藤頼子, 石川文彦
  • Journal Title: Cell Stem Cell Pages: 8-10
• [Presentation] Creating therapeutic strategies targeting chemotherapy-resistant AML stem cells (2011)
  • Author(s): F.Ishikawa
  • Organizer: 26^<th> Nagoya International Cancer Treatment Symposium
  • Place of Presentation: Nagoya
  • Year and Date: 2011-02-12
• [Presentation] Understanding normal and diseased human immunity using humanized mouse (2010)
  • Author(s): F.Ishikawa
  • Organizer: 2010 Symposium by Japan Society of Immunology
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 2010-12-03
• [Presentation] Chemotherapy resistance of quiescent AML stem cells (2010)
  • Author(s): F.Ishikawa
  • Organizer: 72nd Annual Meeting of the Japan Society of Hematology
  • Place of Presentation: Yokohama
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] Translational medicine using humanized mouse (2009)
  • Author(s): 石川文彦
  • Organizer: 第39回日本免疫学会総会・学術集会 シンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪)
  • Year and Date: 2009-12-02
• [Presentation] ヒト化マウスによる病態解析 (2009)
  • Author(s): 石川文彦
  • Organizer: 第37回日本臨床免疫学会シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京ステーションコンファレンス(東京)
  • Year and Date: 2009-11-14
• [Presentation] Humanized mouse for biomedical research (2009)
  • Author(s): 石川文彦
  • Organizer: The First CSI/KAI Joint Symposium on Immunology
  • Place of Presentation: Shanghai International Convention Center(上海)
  • Year and Date: 2009-11-07
• [Presentation] 急性骨髄性白血病幹細胞のニッチとその役割 (2009)
  • Author(s): 石川文彦
  • Organizer: 第27回日本骨代謝学会学術集会、ミニシンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪)
  • Year and Date: 2009-07-25
• [Presentation] Translating science into clinical practice (2009)
  • Author(s): 石川文彦
  • Organizer: 第7回日本臨床腫瘍学会ASCO/JSMO Joint Symposium
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2009-03-21
• [Presentation] 「ヒト造血幹細胞のニッチ」"Biology of human hematopoietic and leukemic stem cells" (2009)
  • Author(s): 石川文彦
  • Organizer: 第8回再生医療学会総会 シンポジウム"Stem Cell niche"
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-03-06
• [Presentation] Reconstitution of Human Immunity and Modeling Human Diseases in Mice (2008)
  • Author(s): 石川文彦
  • Organizer: US-Japan Cooperative Medical Sciences Program Immunosenescence Workshop
  • Place of Presentation: SanFrancisco, U.S.A.
  • Year and Date: 2008-06-19
• [Remarks]
  • URL: http://www.riken.go.jp/r-world/info/release/news/2010/pdf/rn201008.pdf
• [Patent(Industrial Property Rights)] 白血病幹細胞マーカー (2009)
  • Inventor(s): 石川文彦, 小原收, 齊藤頼子, 北村浩, 土方敦司, 小澤秀俊
  • Industrial Property Rights Holder: 独立行政法人理化学研究所
  • Industrial Property Number: 2009-072400
  • Filing Date: 2009-03-24
• [Patent(Industrial Property Rights)] 白血病の再発抑制剤 (2009)
  • Inventor(s): 石川文彦, 齊藤頼子, レオナルドディー. シュルツ
  • Industrial Property Rights Holder: 独立行政法人理化学研究所/レオナルドディー.シュルツ
  • Industrial Property Number: 2009-052723
  • Filing Date: 2009-03-05