悪性腫瘍化を司るRNA制御系の解明

• Project/Area Number: 20689016
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 近藤 茂忠 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 特任助教 (40304513)
• Project Period (FY): 2008 – 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥24,310,000 (Direct Cost: ¥18,700,000、Indirect Cost: ¥5,610,000); Fiscal Year 2010: ¥8,190,000 (Direct Cost: ¥6,300,000、Indirect Cost: ¥1,890,000); Fiscal Year 2009: ¥8,190,000 (Direct Cost: ¥6,300,000、Indirect Cost: ¥1,890,000); Fiscal Year 2008: ¥7,930,000 (Direct Cost: ¥6,100,000、Indirect Cost: ¥1,830,000)
• Keywords: 機能性RNA / 悪性腫瘍 / VEGF / ノンコーディングRNA / 大腸がん / 腫瘍抑制遺伝子p53

Research Abstract

申請者はこれまで、腫瘍血管新生因子VEGF遺伝子のエクソン1領域に、蛋白質をコードしないRNA(以下VEGFノンコーディングRNA)が内蔵されていること、このVEGFノンコーディングRNAが「癌促進性RNA」として機能することを明らかにしてきた。本研究では、VEGFノンコーディングRNAによる腫瘍抑制遺伝子群のサイレンシング機構を解明することを目的とし、以下の研究成果を得た。
(1)VEGFノンコーディングRNA制御系とVEGF蛋白質シグナルからなるネットワークの解明
VEGF標的治療薬(モノクローナル中和抗体、VEGF受容体阻害剤)によってVEGFノンコーディングRNAが細胞レベルおよびマウス個体レベルで誘導され、VEGF標的治療薬に対する抵抗性が獲得されることを明らかにした。また、この誘導は、VEGF遺伝子の転写からノンコーディングRNAの転写へスイッチングすることによっておこることを見出した。
(2)VEGFノンコーディングRNAによる癌幹細胞化
In situ hybridyzation解析の結果、VEGFノンコーディングRNAはヒト大腸組織の幹細胞に強く発現しており、アデノーマ組織及びカルシノーマ組織ではより強く発現していることを見出した。また、ヒト大腸癌細胞株にVEGFノンコーディングRNAを安定発現させると、マウス移植モデルにおいて悪性腫瘍を形成することを確認した。

Research Products

• [Journal Article] Interleukin-18 deficiency reduces neuropeptide gene expressions in the mouse amygdala related with behavioral change. (2010)
  • Author(s): Yamamoto Y
  • Journal Title: J Neuroimmunol. Volume: 229 Pages: 129-139
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Changes in behavior and gene expression induced by caloric restriction in C57BL/6 mice. (2009)
  • Author(s): Yamamoto Y
  • Journal Title: Physiol Genomics. 39 Pages: 227-235
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin 10 ingibits interferon g- and tumor necrosis factor a-stimulated activation of NADPH Oxidae 1 in human colonic epithelial cells and the mouse colon. (2009)
  • Author(s): Kamizato M
  • Journal Title: J.Gastroenterol. 44 Pages: 1172-1184
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oxidative stress-induced alternative splicing of transformer 2beta (SFRS10) and CD44 pre-mRNAs in gastric epithelial cells. (2009)
  • Author(s): Takeo K
  • Journal Title: Am.J.Physiol.Cell physiol 297
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand-induced mouse osteoclast differentiation is associated with switching detween NADPH oxidase homologues. (2009)
  • Author(s): Sasaki H
  • Journal Title: Free Radic Biol Med. 47 Pages: 189-199
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin-18 is a crucial determinant of vulnerability of the mouse rectum to psychosocial stress. (2009)
  • Author(s): Nishida K
  • Journal Title: FASEB J. 23 Pages: 1979-1805
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin-18 is a crucial determinant of vulnerability of the mouse rectum to psychosocial stress (2009)
  • Author(s): Nishida K
  • Journal Title: FASEB J. (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel tumor-promoting function residing in the 5'non-coding region of vascular endothelial growth factor mRNA (2008)
  • Author(s): Masuda, K
  • Journal Title: PLoS Medicine 5(5) Pages: 805-822
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor necrosis factor alpha activates transcription of the NADPH oxidase organizer 1 (NOXO 1) gene and upregulates superoxide production in colon epithelial cells (2008)
  • Author(s): Kuwano Y
  • Journal Title: Free Radic Biol Med. 45(12) Pages: 1642-1652
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nox enzymes and oxidative stress in the immunopathology of the gastrointestinal tract (2008)
  • Author(s): Rokutan, K
  • Journal Title: Semin Immunopathol. 30(3) Pages: 315-327
  • Peer Reviewed
• [Presentation] VEGF遺伝子領域にコードされた新規腫瘍促進性non-coding RNAの同定 (2010)
  • Author(s): 近藤茂忠
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 2010-12-08
• [Presentation] ストレス応答性プライシング因子Tra2betaの機能解析 (2010)
  • Author(s): 桑野由紀
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 2010-12-08
• [Presentation] 血管内皮成長因子VEGF mRNA 5' UTRによる腫瘍悪性化 (2009)
  • Author(s): 山岸直子
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-12-12
• [Presentation] Interleukin-18 initiates goblet cell-dependent mucosal barrier dysfunction of the mouse rectum in response to psychosocial stress. (2009)
  • Author(s): Nishida, K.
  • Organizer: 9^<th>World Congress of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: Paris, France.
  • Year and Date: 2009-06-29
• [Presentation] IL-18 Regulates Both Constitutive and Stress-Induced Expression of MUC 2 Gene in the Mouse Colon (2008)
  • Author(s): Nishida, K.
  • Organizer: Digestive Disease Week 2008
  • Place of Presentation: San Diego
  • Year and Date: 2008-05-23
• [Presentation] The 5'non-coding region of vascular endothelial growth factor mRNA promotestumor malignancy (2008)
  • Author(s): Masuda, K.
  • Organizer: Digestive Disease Week 2008
  • Place of Presentation: San Diego
  • Year and Date: 2008-05-21
• [Patent(Industrial Property Rights)] 特許権 (2010)
  • Inventor(s): 近藤茂忠
  • Industrial Property Rights Holder: 徳島大学
  • Filing Date: 2010-03-30
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 特許権 (2008)
  • Inventor(s): 近藤茂忠
  • Industrial Property Rights Holder: 徳島大学
  • Filing Date: 2008-09-05
  • Overseas