癌浸潤、転移に寄与する腫瘍内免疫細胞由来因子の役割とその治療的制御法の確立

• Project/Area Number: 20890050
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Immunology
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 地主 将久 東大, 医科学研究所, 助教 (40318085)
• Project Period (FY): 2008
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2009)
• Budget Amount: ¥3,302,000 (Direct Cost: ¥2,540,000、Indirect Cost: ¥762,000); Fiscal Year 2009: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2008: ¥1,742,000 (Direct Cost: ¥1,340,000、Indirect Cost: ¥402,000)
• Keywords: 腫瘍免疫 / 腫瘍微小環境 / 臨床腫瘍学 / MFG-E8 / ミエロイド細胞 / 腫瘍血管新生 / 抗がん剤抵抗性

Research Abstract

難治性固形癌に対する免疫療法の奏功性を抑制する因子として、腫瘍微小環境を構成する腫瘍浸潤性マクロファージ、未熟ミエロイド細胞の寄与が注目されている。
本研究において第1に、上皮性増殖因子スパーファミリーのひとつMFG-E8が、腫瘍内マクロファージ、未熟ミェロイド細胞で高率に産生させることを見出した。更にMFG-E8遺伝子発現骨髄細胞を移植したMFG-E8ノックアウトマウス(MFG-E8骨髄キメラマウス)を用いたメラノーマ腫瘍皮下発症モデルにて、腫瘍内の樹状細胞数の減少や活性抑制、腫瘍特異的細胞障害性リンパ球機能の低下が、コントロール遺伝子導入骨髄細胞を移植したキメラマウスと比較して顕著であった。更に、骨髄細胞由来MFG-E8は、腫瘍血管新生、腫瘍細胞の抗がん剤、分子標的療法による細胞死抵抗性に有意に相関していた。またin vivoで皮下摂取したメラノーマは、MFG-E8骨髄キメラマウスでは、コントロールキメラマウスと比較して腫瘍径増強を認めた他、その30%に肺転移を認めた。以上より、骨髄ミエロイド細胞由来のMFG-E8は、腫瘍内免疫応答、血管新生、腫瘍増殖能を調節することで、腫瘍進展、転移能活性を惹起する重妻な因子であることを明らかとした。
第2に、申請者はMFG-E8抗体作成を施行し、その特異的阻害活性を検証している。今後この抗体を併用することにより、腫瘍微小環境内の腫瘍免疫応答の回復や抗がん剤による細胞死抵抗性の克服が可能であるかin vivo、in vitroの実験系で検討していくことで、MFG-E8阻害剤の臨床応用の可能性につき検討していくことを予定している。

Research Products

• [Journal Article] Milk-fat globule EGF-8 triggers tumor destruction through coordinated cell-autonomous and immune-mediated mechanisms (2009)
  • Author(s): Masahisa Jinushi, et al.
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine 206 Pages: 1317-1326
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protein disulfide isomerases are antibody targets during immune-mediated tumor destruction (2009)
  • Author(s): Catia Fonseca, et al.
  • Journal Title: Blood 113 Pages: 1681-1688
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 地主将久, 他
  • Journal Title: 腫瘍免疫(がん薬物療法-基礎・臨床研究のアップデート)(日本臨床社)
• [Journal Article] MFG-E8 promotes melanoma progression through coordinated Akt and Twist signaling in the tumor microenvironment (2008)
  • Author(s): Masahisa Jinushi, et al.
  • Journal Title: Cancer Research 68 Pages: 8889-8898
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2008)
  • Author(s): 地主将久, 他
  • Journal Title: Annual Review 2009消化器癌(免疫療法の展望)(中外医学社)
• [Journal Article] (2008)
  • Author(s): 地主将久, 他
  • Journal Title: がんの分子標的治療(新規抗体療法)(南山堂)
• [Presentation] The role of tumor-derived MFG-E8 in triggering chemoresistance and immune suppression in patients with various solid tumors (2009)
  • Author(s): Masahisa Jinushi, et al.
  • Organizer: 100^<th> AACR Annual Meeting
  • Place of Presentation: Denver, CO, USA
  • Year and Date: 2009-04-21
• [Presentation] Identification of factors that restrain antitumor activities of GVAX (2008)
  • Author(s): Masahisa Jinushi, et al.
  • Organizer: 第38回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2008-12-02
• [Presentation] The antitumor mechanisms of GVAX (2008)
  • Author(s): Masahisa Jinushi, et al.
  • Organizer: 第67回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2008-10-28
• [Presentation] Milk-fat globule EGF8 is a negative regulator of antitumor responses in melanoma (2008)
  • Author(s): Masahisa Jinushi, et al.
  • Organizer: The XVI^<th> Meeting in the Cancer Research Institute International Cancer Immunotherapy Symposium Series
  • Place of Presentation: New York, NY, USA
  • Year and Date: 2008-09-16