加齢に伴う運動能力低下におけるNotch1上の細胞外O-GlcNAc機能の解明

• Project/Area Number: 20F20410
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 外国
• Review Section: Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 岡島 徹也 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20420383)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): LO PEIWEN 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 外国人特別研究員
• Project Period (FY): 2020-11-13 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000); Fiscal Year 2022: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2021: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2020: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000)
• Keywords: O型糖鎖 / 筋繊維 / EOGT / O-GlcNAc / 骨格筋 / NOTCH / 筋線維

Outline of Research at the Start

老化は、骨格筋のエネルギー産生の低下や筋肉量の減少を引き起こす。骨格筋では、1000以上のO-GlcNAc化タンパク質が同定されており、OGTによるPGC-1αのO-GlcNAc化はPGC-1αを安定化し、ミトコンドリア遺伝子の転写を促進することで筋萎縮を抑制し、エネルギー代謝を向上する。一方、骨格筋におけるEOGTによる細胞外O-GlcNAc化の役割は不明である。EOGTはNotch受容体をO-GlcNAc化することで、リガンド依存的なNOTCHシグナルを活性化することが知られている。本研究では、Notch1のO-GlcNAc修飾による筋運動能力の低下のメカニズムについて検証する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、当研究室で見出した細胞外O-GlcNAcの新規な役割を解析することを目的とした。これまでの研究で、内皮細胞におけるO-GlcNAcの役割が示唆されていた。EOGTは、小胞体におけるO-GlcNAc修飾を触媒する酵素である。この酵素は、上皮成長因子(EGF)様ドメインを特異的に修飾する。NOTCH受容体の細胞外領域は、主に多数のEGFドメインが繰り返した構造をとっている。Notch1の場合、36個のドメインのうち20個以上のEGFドメインがO-GlcNAcで修飾される可能性がある。したがって、NOTCHはO-GlcNAcで修飾される代表的な分子であり、生理的に重要なEOGTの基質となると考えられている。実際、EOGTの変異マウスは、NOTCHシグナル関連遺伝子のloss of function型変異を持つ動物に類似した表現型を示す。しかし、内皮細胞以外におけるEOGTの作用やNOTCH受容体との関連性は、まだ不明である。共同研究者のPeiwen Loは、Eogt欠損マウスとC2C12細胞のEogt変異体の表現型を解析することで、上記の問題を解決しようと取り組んだ。変異マウスにおける筋力の低下とC2C12細胞における筋分化の異常の分子基盤として、これまでに血管内皮細胞で解明されたNOTCH受容体を解するメカニズムとは異なる、PAMR1を含めた新たな基質候補タンパク質を介した分子機構が存在することが示唆された。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Eogt-catalyzed <i>O</i>-GlcNAcylation (2022)
  • Author(s): Lo Pei-Wen、Okajima Tetsuya
  • Journal Title: Trends in Glycoscience and Glycotechnology Volume: 34 Issue: 197 Pages: E1-E6
  • DOI: 10.4052/tigg.2033.1E
  • NAID: 130008144174
  • ISSN: 0915-7352, 1883-2113
  • Year and Date: 2022-01-25
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Significant Roles of Notch O-Glycosylation in Cancer (2022)
  • Author(s): Wang Weiwei、Okajima Tetsuya、Takeuchi Hideyuki
  • Journal Title: Molecules Volume: 27 Issue: 6 Pages: 1783-1783
  • DOI: 10.3390/molecules27061783
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Glycoproteomics of NOTCH1 EGF repeat fragments overexpressed with different glycosyltransferases in HEK293T cells reveals insights into O-GlcNAcylation of NOTCH1 (2022)
  • Author(s): Tsukamoto Yohei、Ogawa Mitsutaka、Yogi Kentarou、Tashima Yuko、Takeuchi Hideyuki、Okajima Tetsuya
  • Journal Title: Glycobiology Volume: N/A Issue: 7 Pages: 616-628
  • DOI: 10.1093/glycob/cwac015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ganglioside GD2 Enhances the Malignant Phenotypes of Melanoma Cells by Cooperating with Integrins. (2021)
  • Author(s): Yesmin, F., Bhuiyan, R.H., Ohmi, Y., Yamamoto, S., Kaneko, K., Ohkawa, Y., Zhang, P., Hamamura, K., Cheung, N-K.V., Kotani, N., Honke, K., Okajima, T., Kambe, M., Tajima, O., Furukawa, K., Furukawa, K.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 23 Issue: 1 Pages: 423-442
  • DOI: 10.3390/ijms23010423
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Contribution of glucosylceramide synthase to the proliferation of mouse osteoblasts (2021)
  • Author(s): Mishima, Y., Hamamura, K., Kato, H., Furukawa, K., Tashima, Y., Okajima, T., Kondo, H., Sato, T., Miyazawa, K., Goto, S., Togari, A.
  • Journal Title: In Vivo Volume: 35 Issue: 6 Pages: 3111-3123
  • DOI: 10.21873/invivo.12606
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Current Views on the Roles of O-Glycosylation in Controlling Notch-Ligand Interactions (2021)
  • Author(s): Saiki Wataru、Ma Chenyu、Okajima Tetsuya、Takeuchi Hideyuki
  • Journal Title: Biomolecules Volume: 11 Issue: 2 Pages: 309-309
  • DOI: 10.3390/biom11020309
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bioinformatics and Functional Analyses Implicate Potential Roles for EOGT and L-fringe in Pancreatic Cancers (2021)
  • Author(s): Barua Rashu、Mizuno Kazuyuki、Tashima Yuko、Ogawa Mitsutaka、Takeuchi Hideyuki、Taguchi Ayumu、Okajima Tetsuya
  • Journal Title: Molecules Volume: 26 Issue: 4 Pages: 882-882
  • DOI: 10.3390/molecules26040882
  • Peer Reviewed / Open Access