Novel therapeutic strategies for bone metastasis; Targeting the microstructural alteration in metastasized bone

• Project/Area Number: 20H00308
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 26:Materials engineering and related fields
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 松垣 あいら 大阪大学, 大学院工学研究科, 准教授 (10592529)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中野 貴由 大阪大学, 大学院工学研究科, 教授 (30243182)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥44,590,000 (Direct Cost: ¥34,300,000、Indirect Cost: ¥10,290,000); Fiscal Year 2023: ¥8,450,000 (Direct Cost: ¥6,500,000、Indirect Cost: ¥1,950,000); Fiscal Year 2022: ¥13,390,000 (Direct Cost: ¥10,300,000、Indirect Cost: ¥3,090,000); Fiscal Year 2021: ¥14,040,000 (Direct Cost: ¥10,800,000、Indirect Cost: ¥3,240,000); Fiscal Year 2020: ¥8,710,000 (Direct Cost: ¥6,700,000、Indirect Cost: ¥2,010,000)
• Keywords: がん転移 / 骨配向性 / 細胞間相互作用 / 細胞配列 / アパタイト結晶 / 前立腺がん / 乳がん

Outline of Research at the Start

がん転移骨は著しい骨力学機能の低下をもたらし、再骨折リスクの上昇など深刻な病態を招く一方で、その機序は依然として不明であり、有効な治療法も得られていない。骨の機能化には、骨密度以上に骨の力学機能を支配する、材料工学に基づく骨質指標である骨配向性に基づいた機能発現が不可欠である。本研究では、転移骨における骨脆弱化の要因を骨配向性に着目しつつ材料工学的手法により明らかにすると同時に、骨系細胞とがん細胞の相互作用を生物学的手法により解明し、転移骨の治療を可能とする創薬ターゲットの模索を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

ここまでの進捗で、in vivo、ex vivoおよびin vitroの異なるアプローチから組織～細胞の多階層レベルでがん転移模倣モデルを作製し、それらモデルを用いることでがん種に応じた骨配向性変化とその要因となる細胞間作用について明らかにした。重要な発見として、抗がん剤や破骨細胞活性抑制剤による骨配向化への影響とその機序を解明してきた。加えて、材料との相互作用を活用した細胞遊走の数理モデル解析により、単一細胞レベルでがん転移と骨微細構造の関係性が明確となり、当初の想定を大きく上回る成果を得てきた。最終年度である本年度は、これまでに確立した転移骨モデルを用いた細胞動態の数理化により分子レベルからがん骨配向化破綻のメカニズム解明に取り組み、材料工学的・生物学的手法を両輪としつつ、遺伝子・分子、細胞、組織の各階層レベルから、がん形成を起点とした骨機能化破綻の本質に迫った。具体的には以下の各項目に取り組んだ。
(i) 昨年度までに構築の足がかりを得たがん転移の数理モデル化を駆使し、がん種に応じた骨芽細胞との相互作用について定量的動態解明に取り組んだ。これによりがんー骨相互作用の空間的依存性、配向化の時間変化を追跡した。
(ii) 造骨性・溶骨性転移による細胞遊走や増殖・分化への作用の遺伝子解析を実施した。同定した制御因子について細胞異方性への影響を解析し、さらにはin vivoでの分子局在に注目した機序解明に取り組んだ。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] PBF-LB fabrication of microgrooves for induction of osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells (2024)
  • Author(s): Matsugaki Aira、Matsuzaka Tadaaki、Mori Toko、Saito Mitsuka、Funaoku Kazuma、Yamano Riku、Gokcekaya Ozkan、Ozasa Ryosuke、Nakano Takayoshi
  • Journal Title: International Journal of Bioprinting Volume: 10 Issue: 1 Pages: 1425-1425
  • DOI: 10.36922/ijb.1425
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Review—Metal Additive Manufacturing of Titanium Alloys for Control of Hard Tissue Compatibility (2023)
  • Author(s): Matsugaki Aira、Matsuzaka Tadaaki、Nakano Takayoshi
  • Journal Title: MATERIALS TRANSACTIONS Volume: 64 Issue: 1 Pages: 25-30
  • DOI: 10.2320/matertrans.MT-MLA2022012
  • ISSN: 1345-9678, 1347-5320
  • Year and Date: 2023-01-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Host bone microstructure for enhanced resistance to bacterial infections (2023)
  • Author(s): Watanabe Ryota、Matsugaki Aira、Gokcekaya Ozkan、Ozasa Ryosuke、Matsumoto Takuya、Takahashi Hiroyuki、Yasui Hidekazu、Nakano Takayoshi
  • Journal Title: Biomaterials Advances Volume: 154 Pages: 213633-213633
  • DOI: 10.1016/j.bioadv.2023.213633
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Quantitative Threshold Determination of Auditory Brainstem Responses in Mouse Models (2023)
  • Author(s): Kenji Tanaka, Shuma Ohara, Tadaaki Matsuzaka, Aira Matsugaki, Takuya Ishimoto, Ryosuke Ozasa , Yukiko Kuroda, Koichi Matsuo, Takayoshi Nakano
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 24 Issue: 14 Pages: 11393-11393
  • DOI: 10.3390/ijms241411393
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 骨配向化の生物学的仕組みに根差した骨医療材料創製 (2023)
  • Author(s): 松垣あいら, 中野貴由
  • Journal Title: バイオマテリアル―生体材料― Volume: 41 Pages: 142-144
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 生体環境適用に向けた 3D プリンティングによる骨細胞制御 (2023)
  • Author(s): 松垣あいら, 松坂匡晃, 田中健嗣, 三浦涼靖, 大原秀真, 丹羽陽一朗, 小笹良輔, Gokcekaya Ozkan, 中野貴由
  • Journal Title: スマートプロセス学会誌 Volume: 12 Pages: 225-228
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 生体環境適用に向けた3Dプリンティングによる骨細胞制御 (2023)
  • Author(s): 松垣あいら、松坂匡晃、田中健嗣、三浦涼靖、大原秀真、丹羽陽一朗、小笹良輔、Ozkan Gokcekaya、中野貴由
  • Journal Title: スマートプロセス学会誌 Volume: 12
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bone fragility via degradation of bone quality featured by collagen/apatite micro-arrangement in human rheumatic arthritis (2022)
  • Author(s): Ozasa Ryosuke、Matsugaki Aira、Ishimoto Takuya、Kamura Satoshi、Yoshida Hiroto、Magi Mayu、Matsumoto Yoshihiro、Sakuraba Koji、Fujimura Kenjiro、Miyahara Hisaaki、Nakano Takayoshi
  • Journal Title: Bone Volume: 155 Pages: 116261-116261
  • DOI: 10.1016/j.bone.2021.116261
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Combination treatment with ibandronate and eldecalcitol prevents osteoporotic bone loss and deterioration of bone quality characterized by nano-arrangement of the collagen/apatite in an ovariectomized aged rat model (2022)
  • Author(s): Ozasa Ryosuke、Saito Mitsuru、Ishimoto Takuya、Matsugaki Aira、Matsumoto Yoshihiro、Nakano Takayoshi
  • Journal Title: Bone Volume: 157 Pages: 116309-116309
  • DOI: 10.1016/j.bone.2021.116309
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Novel Ex Vivo Bone Culture Model for Regulation of Collagen/Apatite Preferential Orientation by Mechanical Loading (2022)
  • Author(s): Watanabe Ryota、Matsugaki Aira、Ishimoto Takuya、Ozasa Ryosuke、Matsumoto Takuya、Nakano Takayoshi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 13 Pages: 7423-7423
  • DOI: 10.3390/ijms23137423
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 力が骨を強くする仕組み―配向性を指標とした新しい骨医療 (2022)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Journal Title: 整形・災害外科 Volume: 65 Pages: 1055-1061
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] コラーゲン／アパタイト配向性を指標とした近未来の骨質検診 (2022)
  • Author(s): 小笹良輔、松垣あいら、石本卓也、中野貴由
  • Journal Title: BIO Clinica Volume: 37 Pages: 678-686
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired Alignment of Bone Matrix Microstructure Associated with Disorganized Osteoblast Arrangement in Malignant Melanoma Metastasis (2021)
  • Author(s): Matsugaki Aira、Kimura Yumi、Watanabe Ryota、Nakamura Fumihito、Takehana Ryo、Nakano Takayoshi
  • Journal Title: Biomolecules Volume: 11 Issue: 2 Pages: 131-131
  • DOI: 10.3390/biom11020131
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Superior Alignment of Human iPSC-Osteoblasts Associated with Focal Adhesion Formation Stimulated by Oriented Collagen Scaffold (2021)
  • Author(s): Ozasa Ryosuke、Matsugaki Aira、Matsuzaka Tadaaki、Ishimoto Takuya、Yun Hui-Suk、Nakano Takayoshi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 12 Pages: 6232-6232
  • DOI: 10.3390/ijms22126232
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ポストコロナ時代の骨質医療革新;コラーゲン／アパタイト配向性に基づく個別化骨医療 (2021)
  • Author(s): 松垣あいら、石本卓也、小笹良輔、中野貴由
  • Journal Title: 地域ケアリング Volume: 23 Pages: 71-80
  • NAID: 40022804807
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 配向化骨誘導型人工骨臓器研究の最前線 (2021)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Journal Title: 人工臓器 Volume: 50 Pages: 190-194
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 細胞生物学を基軸としたバイオマテリアルによる骨配向化制御 (2021)
  • Author(s): 松垣あいら
  • Journal Title: バイオマテリアルー生体材料― Volume: 39 Pages: 14-15
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] パーソナル骨質医療実現のための骨コラーゲン／アパタイト配向性評価とその制御 (2021)
  • Author(s): 松垣あいら、石本卓也、小笹良輔、池尾直子、中野貴由
  • Journal Title: Precision Medicine「Personal health record の利活用」 Volume: 3 Pages: 59-68
  • NAID: 40022519178
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bone Functionalization Based on the Cellular Mechanisms Controlling the Ordered Arrangement of Cells and Bone Matrix Microstructure (2020)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Journal Title: Materia Japan Volume: 59 Issue: 11 Pages: 594-599
  • DOI: 10.2320/materia.59.594
  • NAID: 130007933466
  • ISSN: 1340-2625, 1884-5843
  • Year and Date: 2020-11-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Novel Role of Interleukin-6 as a Regulatory Factor of Inflammation-Associated Deterioration in Osteoblast Arrangement (2020)
  • Author(s): Matsugaki Aira、Matsumoto Shun、Nakano Takayoshi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Issue: 18 Pages: 6659-6659
  • DOI: 10.3390/ijms21186659
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 3D Printing of Anisotropic Bone-Mimetic Structure with Controlled Fluid Flow Stimuli for Osteocytes: Flow Orientation Determines the Elongation of Dendrites (2020)
  • Author(s): Matsugaki Aira、Matsuzaka Tadaaki、Murakami Ami、Wang Pan、Nakano Takayoshi
  • Journal Title: International Journal of Bioprinting Volume: 6 Issue: 4 Pages: 293-293
  • DOI: 10.18063/ijb.v6i4.293
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 3Dプリンティングによる生体材料開発と細胞制御への応用 (2020)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Journal Title: スマートプロセス学会誌 Volume: 9 Pages: 164-168
  • NAID: 130008064127
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 多階層マテリアル-生体界面反応制御による骨形成・安定化材料設計 (2024)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 日本金属学会2024年春期（第174回講演大会）
  • Invited
• [Presentation] 骨基質配向化誘導のための細胞デザインとその制御 (2023)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第6回バイオ関連材料デザイン研究会講演会
  • Invited
• [Presentation] 超温度場を活用した形状・材質制御によるバイオ材料創成 (2023)
  • Author(s): 松垣 あいら、石本 卓也、上田 正人、中野 貴由
  • Organizer: 日本金属学会2023年（第173回）秋期講演大会
  • Invited
• [Presentation] 細胞配向化予測可能なシミュレーションモデルの構築 (2023)
  • Author(s): 丹羽 陽一朗、松垣 あいら、中野 貴由
  • Organizer: 日本金属学会2023年（第173回）秋期講演大会
• [Presentation] mRNA導入による分子配列制御基板上での骨芽細胞配向化 (2023)
  • Author(s): 齊藤 光郁、松垣 あいら、中野 貴由
  • Organizer: 日本金属学会2023年（第173回）秋期講演大会
• [Presentation] 骨芽細胞・骨基質配向化制御による感染防止効果の向上 (2023)
  • Author(s): 渡邊 稜太、松垣 あいら、中野 貴由
  • Organizer: 日本金属学会2023年（第173回）秋期講演大会
• [Presentation] 骨ー免疫系相互作用に基づく骨基質配向化への影響 (2023)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第45回日本バイオマテリアル学会大会
• [Presentation] 細胞間相互作用を利用したmRNAによるタンパク質発現制御に基づく骨芽細胞配向化 (2023)
  • Author(s): 齊藤光郁、松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第45回日本バイオマテリアル学会大会
• [Presentation] Bio-additive manufacturing for control of bone matrix microstructure (2023)
  • Author(s): Aira Matsugaki, Takayoshi Nakano
  • Organizer: PRICM11 (The 11th Pacific Rim International Conference on Advanced Materials and Processing)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Regulation of mesenchymal stem cells differentiation by periodic grooved structure using metal additive manufacturing for the construction of the oriented bone matrix (2023)
  • Author(s): Tadaaki Matsuzaka, Aira Matsugaki, Takayoshi Nakano
  • Organizer: The 1st International conference on Creation of Materials by Superthermal Field 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 3次元異方性ハニカム構造による骨基質配向化誘導 (2023)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第42回 整形外科バイオマテリアル研究会
  • Invited
• [Presentation] Regulation of collagen/apatite bone matrix organization by bone cells-mediated degradation and stabilization processes (2023)
  • Author(s): Aira Matsugaki, Takayoshi Nakano
  • Organizer: MRM 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 材料工学的観点から見た骨コラーゲン基質配向化機序とその人為的制御 (2023)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第46回 日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] 破骨細胞-骨芽細胞間相互作用を利用したmRNAによる骨芽細胞配向化制御 (2023)
  • Author(s): 齊藤 光郁、松垣 あいら、中野 貴由
  • Organizer: 日本金属学会2023年春期講演（第172回）大会
• [Presentation] オステオサイトの応力感受に基づく骨配向化制御を介した力学機能適応 (2023)
  • Author(s): 松坂 匡晃、松垣 あいら、中野 貴由
  • Organizer: 日本金属学会2023年春期講演（第172回）大会
• [Presentation] チタン表面構造による幹細胞分化制御と骨基質配向化 (2023)
  • Author(s): 松垣 あいら、田中 健嗣、Gokcekaya Ozkan、中野 貴由
  • Organizer: 日本金属学会2023年春期講演（第172回）大会
• [Presentation] 骨質因子としてのアパタイト／コラーゲン配向性 (2022)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第42回日本骨形態計測学会
  • Invited
• [Presentation] Development of biofunctionalized metal materials for control of bone microstructure (2022)
  • Author(s): Aira Matsugaki, Takayoshi Nakano
  • Organizer: 18th Meeting of Bone Biology Forum
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] オステオサイトの力学応答はインテングリンシグナルを介して骨基質配向性を制御する (2022)
  • Author(s): 松坂匡晃、松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第42回日本骨形態計測学会
• [Presentation] 生体材料を用いた細胞制御による配向化骨類似構造体の創製 (2022)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第42回日本骨形態計測学会
• [Presentation] オステオサイトの流体加速度感受に基づく骨配向化制御機構 (2022)
  • Author(s): 松坂 匡晃、松垣 あいら、中野 貴由
  • Organizer: 日本金属学会2022年秋期講演（第171回）大会
• [Presentation] 骨機能化誘導のためのチタン表面構造による幹細胞制御 (2022)
  • Author(s): 松垣 あいら、田中 健嗣、G.Ozkan、中野 貴由
  • Organizer: 日本金属学会2022年秋期講演（第171回）大会
• [Presentation] 生体吸収性骨補填材の生体内動態解明 (2022)
  • Author(s): 丹羽 陽一朗、松垣 あいら、石本 卓也、中野 貴由
  • Organizer: 日本金属学会2022年秋期講演（第171回）大会
• [Presentation] オステオサイトの流体加速度感受に基づく骨配向化を介した機能適応 (2022)
  • Author(s): 松坂匡晃、松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第44回日本バイオマテリアル学会
• [Presentation] 骨機能化誘導のためのチタン表面構造による間葉系幹細胞制御 (2022)
  • Author(s): 松垣あいら、田中健嗣、中野貴由
  • Organizer: 第44回日本バイオマテリアル学会
• [Presentation] 骨異方性誘導のための免疫応答評価とその機序解明 (2022)
  • Author(s): 松垣 あいら、松本 峻、中野 貴由
  • Organizer: 日本金属学会2022年春期講演（第170回）大会
• [Presentation] バイオマテリアル表面構造による細胞・骨基質配向化制御機構 (2021)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第41回日本骨形態計測学会
• [Presentation] 材料学に基づく骨微細構造制御のための生体機能化材料開発に関する研究 (2021)
  • Author(s): 松垣あいら
  • Organizer: 日本金属学会2021年秋期講演（第169回）大会
• [Presentation] 悪性骨腫瘍形成による骨基質微細構造変化 (2021)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第43回日本バイオマテリアル学会
• [Presentation] 骨機能化誘導のための表界面構造制御による細胞・基質配向化機序 (2021)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 日本金属学会2021年春期（第168回）講演大会
• [Presentation] ナノ周期表面構造による特異な直交性骨基質配向化 (2020)
  • Author(s): 松垣あいら、中西陽平、中野貴由
  • Organizer: 第40回日本骨形態計測学会
• [Presentation] 応力負荷異方性共培養モデル構築によるオステオサイトを起点とした骨基質配向化機序解明 (2020)
  • Author(s): 松坂匡晃、松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第40回日本骨形態計測学会
• [Presentation] 悪性腫瘍形成による骨微細構造破綻機構 (2020)
  • Author(s): 松垣あいら、原田 樹、中野貴由
  • Organizer: 日本金属学会2020年秋期第167回講演大会
• [Presentation] マクロファージ活性に応じた骨芽細胞配列変化 (2020)
  • Author(s): 松本峻、松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 日本金属学会2020年秋期第167回講演大会
• [Presentation] チタン表面制御による細胞・骨基質配向化誘導 (2020)
  • Author(s): 松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: レアメタル研究会（第93回）チタンシンポ
• [Presentation] 細胞生物学を基軸としたバイオマテリアルによる骨配向化制御 (2020)
  • Author(s): 松垣あいら
  • Organizer: 日本バイオマテリアル学会受賞講演会
  • Invited
• [Presentation] ex vivo骨培養系を用いた外部因子負荷による骨配向化制御 (2020)
  • Author(s): 渡邊稜太、松垣あいら、石本卓也、中野貴由
  • Organizer: 第3回日本金属学会第7分野講演会
• [Presentation] マクロファージ活性による骨芽細胞配列変化 (2020)
  • Author(s): 松本 峻、松垣あいら、中野貴由
  • Organizer: 第3回日本金属学会第7分野講演会
• [Book] 生体吸収性外科材料の使い方と新しい材料の有用性 (2023)
  • Author(s): 松坂匡晃、松垣あいら、萩原幸司、松本卓也、中野貴由（分担執筆）
  • Total Pages: 482
  • Publisher: （株）技術情報協会
• [Remarks] 中野研究室HP
  • URL: http://www.mat.eng.osaka-u.ac.jp/msp6/nakano/