| Project/Area Number |
20H00462
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Medium-sized Section 43:Biology at molecular to cellular levels, and related fields
|
|---|
| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
|---|
Principal Investigator |
寺尾 知可史 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (60610459)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鎌谷 洋一郎 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (00720880)
川路 英哉 公益財団法人東京都医学総合研究所, その他部局等, 副参事研究員 (20525406)
小井土 大 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 助教 (40787561)
村川 泰裕 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50765469)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥45,110,000 (Direct Cost: ¥34,700,000、Indirect Cost: ¥10,410,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2022: ¥11,830,000 (Direct Cost: ¥9,100,000、Indirect Cost: ¥2,730,000)
Fiscal Year 2021: ¥13,130,000 (Direct Cost: ¥10,100,000、Indirect Cost: ¥3,030,000)
Fiscal Year 2020: ¥14,430,000 (Direct Cost: ¥11,100,000、Indirect Cost: ¥3,330,000)
|
|---|
| Keywords | エンハンサー / 遺伝子発現 / 全ゲノム関連解析 / 遺伝多型 / ゲノム医療 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
一塩基多型に注目した全ゲノム関連解析(GWAS)は疾患関連遺伝領域を多数同定してきた。関連シグナルの多くが非翻訳領域にあり、遺伝子発現制御に関わる(eQTL)と考えられているが、解釈は不十分である。本研究では免疫疾患の原因として重要なエンハンサーに注目し、我々が開発した新技術を用いて免疫疾患に重要なリンパ球細胞株において高感度に測定して機械学習と組み合わせて高精度の遺伝多型依存的エンハンサー制御地図を作成し、GWAS結果を解釈して免疫疾患の治療標的同定を行う。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
全ゲノム関連解析(GWAS)は多くの形質の関連領域を明らかにしてきたが、関連多型の解釈は十分にはできてはいない。GWAS関連解析多型の多くはexonでなく遺伝子発現調節領域、特にエンハンサーに濃縮していることが示されている。
エンハンサーは遠位から三次元的にpromoterとinteractして遺伝子発現を調節する機能領域であり、細胞種や刺激状態によってエンハンサーとして働く領域は異なる。よって、GWAS結果解釈のためには、細胞種ごとのエンハンサーの地図を構築して、GWAS結果と統合することが必要である。また、エンハンサーと遺伝子の結びつきの地図も必要である。
本研究では、自己免疫性疾患の病態と関連多型の解釈を大幅に進めるため、東アジア人、ヨーロッパ人、アフリカ人のB細胞系の細胞株であるリンパ芽球様細胞(LCL)約430検体を対象にRNA-sequence, CAGE-sequence, NET-CAGE sequence を行った。これらのサンプルは、いずれも全ゲノムシーケンスデータあるいはアレイデータが利用可能なサンプルである。特にCAGE-sequenceは深度深くsequenceを行い、低発現であって本データによるデータ深度によってはじめて同定可能と推定されるのものも含む、enhancer を14万以上同定した。エンハンサーは、DHSとの妥当な重複を示すとともに、全ゲノム関連解析結果と合わせると自己免疫性疾患やB細胞が病態に主要な役割を果たす疾患や形質の遺伝率が濃縮していた。さらに、遺伝多型と組み合わせて、遺伝多型が制御するエンハンサーを1.3万以上同定した。エンハンサーと遺伝子の発現相関解析も行った。エンハンサーを制御する多型に関して、人種特異的な解析も行った。さらに機械学習によるエンハンサーの遺伝的制御予測モデル開発も行った。
|
| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
|
