生体分子の構造変換ダイナミズムに介入する化学触媒研究

• Project/Area Number: 20H00489
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 金井 求 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20243264)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥45,500,000 (Direct Cost: ¥35,000,000、Indirect Cost: ¥10,500,000); Fiscal Year 2023: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2022: ¥8,710,000 (Direct Cost: ¥6,700,000、Indirect Cost: ¥2,010,000); Fiscal Year 2021: ¥14,820,000 (Direct Cost: ¥11,400,000、Indirect Cost: ¥3,420,000); Fiscal Year 2020: ¥19,370,000 (Direct Cost: ¥14,900,000、Indirect Cost: ¥4,470,000)
• Keywords: 触媒 / ヒストン / アミロイド / アシル化 / 光酸素化 / エピジェネティクス / クロマチン / アルツハイマー病 / タンパク質修飾 / アセチル化

Outline of Research at the Start

生命の化学反応ネットワークに介入し、生体環境下においてタンパク質の化学構造と機能を人為的かつ思い通りに変換する化学触媒の創製を目的とする。化学触媒がタンパク質翻訳後修飾を担う酵素の機能を代替・拡張することで、新たな生物学研究ツールの創出や疾患治療概念の開拓を目指す。本研究の遂行により、遺伝子コード拡張や遺伝子編集技術と相補的に、生命現象の最上流から下流までを人為的に操作して生命機能を改善することが可能となり、化学および生命科学の基礎・応用分野に対して、極めて広範で高い波及効果を及ぼす。

Outline of Annual Research Achievements

生体は、タンパク質や核酸といった生体高分子が基質として、酵素が触媒として、それぞれ機能する化学反応の場であり、生命はシステム化された秩序有る化学反応のネットワークによって創発・維持されている。逆に病態は、生体の化学反応ネットワークの異常に起因すると見なすことができる。我々は酵素反応を補完・代替しうる化学触媒を細胞内や生体内に組み込むことで、生命の化学秩序に合成的かつ積極的に介入して疾病を治療する概念の確立を目指して研究を行っている（触媒医療）。具体的には、染色体エピジェネティクスに介入する化学触媒と毒性アミロイドを分解する化学触媒の創製を目標としている。
ヒストンアシル化触媒の開発においては、触媒の構造を最適化することで、生細胞内で代謝的に生合成される低濃度のアセチルCoAを活性化して、外部からのアシル源を添加することなしにヒストンの特定の残基をアセチル化する触媒の開発に成功した。本触媒は、将来的に個体内で触媒的にヒストンにエピジェネティクス修飾を導入する場合に有用となる。
アミロイド分解触媒においては、αーシヌクレインのアミロイドを凝集早期から酸素化できる触媒を開発した。アミロイドは凝集早期のオリゴマーが毒性の本体と考えられていることから、本触媒により有効なαーシヌクレインアミロイドの無毒化が実現できると期待される。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

アシル源を外部から投与することなくなく、生細胞内で生合成されるアセチルCoAをアシル源として用いて、染色体ヒストンの特定のリジン残基をアセチル化する化学触媒は、まさに酵素様に機能するものであり、生物学的ツールとしての多彩な応用が期待できるため。

Strategy for Future Research Activity

外部アシル源を必要としない触媒的アセチル化が可能となったものの、収率は２％程度であり、生物学的なアウトカムを期待するにはまだ低い。今後、さらなる触媒の構造最適化を続けて、収率の向上を図る。
αーシヌクレインアミロイドの光酸素化触媒は、細胞外でのαーシヌクレインの酸素化が可能であったものの、細胞膜透過性が低かったためにαーシヌクレインが主として存在する細胞内での酸素化は進行しなかった。そこで細胞膜透過性を兼ね備えた触媒へと構造を最適化して行く予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] テキサスA＆M大学(米国)
• [Int'l Joint Research] ボルドー大学/Institut de Biologie Physico-Chimique(フランス)
• [Int'l Joint Research] IMDEA(スペイン)
• [Journal Article] Catalysis medicine: Participating in the chemical networks of living organisms through catalysts (2023)
  • Author(s): Kanai Motomu、Takeuchi Yuma
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 131 Pages: 133227-133227
  • DOI: 10.1016/j.tet.2022.133227
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Knoevenagel Condensation between 2-Methyl-thiazolo[4,5-<i>b</i>]pyrazines and Aldehydes (2022)
  • Author(s): Taka Sawazaki, Youhei Sohma, Motomu Kanai
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 70 Issue: 1 Pages: 82-84
  • DOI: 10.1248/cpb.c21-00780
  • NAID: 130008138742
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Year and Date: 2022-01-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activatable iodinated BODIPYs for selective imaging and photodynamic disruption of amyloid structures in pathogenic bacterial biofilms (2022)
  • Author(s): Torra Joaquim、Sawazaki Taka、Bondia Patricia、Nonell Santi、Kanai Motomu、Sohma Youhei、Flors Cristina
  • Journal Title: Sensors and Actuators B: Chemical Volume: 371 Pages: 132475-132475
  • DOI: 10.1016/j.snb.2022.132475
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Live Cell Synthetic Histone Acetylation by Chemical Catalyst (2022)
  • Author(s): Kawashima Shigehiro A.、Kanai Motomu
  • Journal Title: Chromosome Analysis Volume: 0000 Pages: 155-161
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2433-3_17
  • ISBN: 9781071624326, 9781071624333
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Promotion in the Clearance of Aggregated Aβ In Vivo Using Amyloid Selective Photo-Oxygenation Technology (2022)
  • Author(s): Hori Yukiko、Sohma Youhei、Kanai Motomu、Tomita Taisuke
  • Journal Title: Neuroscience Insights Volume: 17 Pages: 0000-0000
  • DOI: 10.1177/26331055221126179
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Integrating abiotic chemical catalysis and enzymatic catalysis in living cells (2021)
  • Author(s): Adamson Christopher、Kanai Motomu
  • Journal Title: Organic &amp; Biomolecular Chemistry Volume: 19 Issue: 1 Pages: 37-45
  • DOI: 10.1039/d0ob01898h
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Chemical Insights into Liquid-Liquid Phase Separation in Molecular Biology (2021)
  • Author(s): Kamimura Yugo R.、Kanai Motomu
  • Journal Title: Bulletin of the Chemical Society of Japan Volume: 94 Issue: 3 Pages: 1045-1058
  • DOI: 10.1246/bcsj.20200397
  • NAID: 130008021813
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemical Catalyst‐Promoted Regioselective Histone Acylation (2021)
  • Author(s): Yamanashi Yuki、Kanai Motomu
  • Journal Title: Supramolecular Catalysis: New Directions and Developments Volume: XX Pages: 537-546
  • DOI: 10.1002/9783527832033.ch36
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemical Catalysis Intervening to Histone Epigenetics (2021)
  • Author(s): Nozaki Tamiko、Kanai Motomu
  • Journal Title: Accounts of Chemical Research Volume: 54 Issue: 9 Pages: 2313-2322
  • DOI: 10.1021/acs.accounts.1c00144
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] エピゲノム操作が可能なヒストンアシル化触媒の開発 (2021)
  • Author(s): 川島 茂裕、金井 求
  • Journal Title: Farumashia Volume: 57 Issue: 9 Pages: 810-814
  • DOI: 10.14894/faruawpsj.57.9_810
  • NAID: 130008082185
  • ISSN: 0014-8601, 2189-7026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemical catalyst-promoted photooxygenation of amyloid proteins (2021)
  • Author(s): Youhei Sohma, Taka Sawazaki, Motomu Kanai
  • Journal Title: Org. Biomol. Chem. Volume: 19 Issue: 46 Pages: 10017-10029
  • DOI: 10.1039/d1ob01677f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Live-cell epigenome manipulation by synthetic histone acetylation catalyst system (2021)
  • Author(s): Fujiwara Yusuke、Yamanashi Yuki、Fujimura Akiko、Sato Yuko、Kujirai Tomoya、Kurumizaka Hitoshi、Kimura Hiroshi、Yamatsugu Kenzo、Kawashima Shigehiro A.、Kanai Motomu
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 118 Issue: 4
  • DOI: 10.1073/pnas.2019554118
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catalytic photooxygenation degrades brain Aβ in vivo (2021)
  • Author(s): Nagashima Nozomu、Ozawa Shuta、Furuta Masahiro、Oi Miku、Hori Yukiko、Tomita Taisuke、Sohma Youhei、Kanai Motomu
  • Journal Title: Science Advances Volume: 7 Issue: 13 Pages: 0-1
  • DOI: 10.1126/sciadv.abc9750
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Photo-oxygenation by a biocompatible catalyst reduces amyloid-β levels in the brains of Alzheimer’s disease model mice (2021)
  • Author(s): Ozawa S, Hori Y, Shimizu Y, Taniguchi A, Suzuki T, Wang W, Chiu YW, Koike R, Yokoshima S, Fukuyama T, Takatori S, Sohma Y, Kanai M, Tomita T
  • Journal Title: Brain Volume: - Issue: 6 Pages: 1884-1897
  • DOI: 10.1093/brain/awab058
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Single-Step Asymmetric Phosphodiester Synthesis from Alcohols with Phosphoenolpyruvate Phosphodiester (2021)
  • Author(s): Yamatsugu Kenzo、Kanai Motomu、Fujiyoshi Kohei、Kawashima Shigehiro A.
  • Journal Title: Synlett Volume: 32 Issue: 11 Pages: 1135-1140
  • DOI: 10.1055/a-1509-9275
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Live-Cell Protein Modification by Boronate-Assisted Hydroxamic Acid Catalysis (2021)
  • Author(s): Adamson Christopher、Kajino Hidetoshi、Kawashima Shigehiro A.、Yamatsugu Kenzo、Kanai Motomu
  • Journal Title: Journal of the American Chemical Society Volume: 143 Issue: 37 Pages: 14976-14980
  • DOI: 10.1021/jacs.1c07060
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protein Modification at Tyrosine with Iminoxyl Radicals (2021)
  • Author(s): Maruyama Katsuya、Ishiyama Takashi、Seki Yohei、Sakai Kentaro、Togo Takaya、Oisaki Kounosuke、Kanai Motomu
  • Journal Title: Journal of the American Chemical Society Volume: 143 Issue: 47 Pages: 19844-19855
  • DOI: 10.1021/jacs.1c09066
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Stable and Cleavable <i>O</i>-Linked Spacer for Drug Delivery Systems (2020)
  • Author(s): Ito Kei、Tatsumi Toshifumi、Takahashi Kazuki、Shimizu Yohei、Yamatsugu Kenzo、Kanai Motomu
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 68 Issue: 3 Pages: 212-215
  • DOI: 10.1248/cpb.c19-00376
  • NAID: 130007804083
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Year and Date: 2020-03-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Catalytic Chemoselective O-Phosphorylation of Alcohols (2020)
  • Author(s): Domon K.、Puripat M.、Fujiyoshi K.、Hatanaka M.、Kawashima S. A.、Yamatsugu K.、Kanai M.
  • Journal Title: ACS Central Science Volume: 6 Issue: 2 Pages: 283-292
  • DOI: 10.1021/acscentsci.9b01272
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hydroxamic Acid‐Piperidine Conjugate is an Activated Catalyst for Lysine Acetylation under Physiological Conditions (2020)
  • Author(s): Mizumoto Shinsuke、Xi Siqi、Fujiwara Yusuke、Kawashima Shigehiro A.、Yamatsugu Kenzo、Kanai Motomu
  • Journal Title: Chemistry - An Asian Journal Volume: 15 Issue: 6 Pages: 833-839
  • DOI: 10.1002/asia.201901737
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthetic hyperacetylation of nucleosomal histones (2020)
  • Author(s): Kajino Hidetoshi、Nagatani Tomomi、Oi Miku、Kujirai Tomoya、Kurumizaka Hitoshi、Nishiyama Atsuya、Nakanishi Makoto、Yamatsugu Kenzo、Kawashima Shigehiro A.、Kanai Motomu
  • Journal Title: RSC Chemical Biology Volume: 1 Issue: 2 Pages: 56-59
  • DOI: 10.1039/d0cb00029a
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 生体分子の構造変換ダイナミズムへ介入する化学触媒 (2023)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: 有機合成2月セミナー、有機合成のニュートレンド2023、有機合成化学協会関西支部
  • Invited
• [Presentation] Chemical Catalyst-Mediated Synthetic Epigenetics and Amyloid Degradation (2023)
  • Author(s): Motomu Kanai
  • Organizer: Novartis Institutes for BioMedical Research, Boston, USA
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Catalytic Functionalization of Hydrocarbons and Proteins (2023)
  • Author(s): Motomu Kanai
  • Organizer: Brandeis University, USA
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Chemical Catalysis Linking Physical and Life Sciences (2023)
  • Author(s): Motomu Kanai
  • Organizer: Organic Synthesis lecture, MIT, Boston
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] アミロイドを選択的に分解・除去する化学触媒 (2023)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: 第４５６回 発生研セミナー、熊本大学発生医学研究所
  • Invited
• [Presentation] Catalytic C-H functionalization of hydrocarbons and proteins: dehydrogenation, C-C bond-formation, and amyloid degradation (2023)
  • Author(s): Motomu Kanai
  • Organizer: Swiss Chemical Society Lectureship, EPFL, Lausanne
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Catalytic C-H functionalization of hydrocarbons and proteins: dehydrogenation, C-C bond-formation, and amyloid degradation (2023)
  • Author(s): Motomu Kanai
  • Organizer: Swiss Chemical Society Lectureship, University of Geneva, Geneva
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Catalytic C-H functionalization of hydrocarbons and proteins: dehydrogenation, C-C bond-formation, and amyloid degradation (2023)
  • Author(s): Motomu Kanai
  • Organizer: Swiss Chemical Society Lectureship, University of Bern, Bern
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Catalytic C-H functionalization of hydrocarbons and proteins: dehydrogenation, C-C bond-formation, and amyloid degradation (2023)
  • Author(s): Motomu Kanai
  • Organizer: Swiss Chemical Society Lectureship, ETH, Zurich
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Catalytic C-H functionalization of hydrocarbons and proteins: dehydrogenation, C-C bond-formation, and amyloid degradation (2023)
  • Author(s): Motomu Kanai
  • Organizer: Swiss Chemical Society Lectureship, University of Basel, Basel
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 化学触媒による創薬および治療への応用 (2022)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: サイテックサロン サイエンステクノフロンティアフォーラム
  • Invited
• [Presentation] Selective degradation of amyloids in vivo by chemical catalyst-promoted photooxygenation (2022)
  • Author(s): Motomu Kanai
  • Organizer: 41st American Society for Photobiology Biennial Meeting
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Catalysis for organic synthesis, hydrogen storage, and medicine (2022)
  • Author(s): Motomu Kanai
  • Organizer: Dept. of Chemistry, Shanghai University
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Chasing enzymes：生体分子の形を変える化学触媒 (2022)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: 第39 回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Hybrid Catalysis in Flasks and Living Organisms (2022)
  • Author(s): Motomu Kanai
  • Organizer: Nagoya Medal Seminar
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] C-H Functionalization as medicine: Catalytic photooxygenation of Aβ in living mice brains (2022)
  • Author(s): Motomu Kanai
  • Organizer: ACS, Symposium in Honor of Jin-Quan Yu
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 生体内化学秩序に動的に介入する触媒 (2022)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: 化学会第102回春季年会、中長期テーマシンポジウム、革新的触媒：未来へ
  • Invited
• [Presentation] Chemical catalysis targeting biomacromolecules (2021)
  • Author(s): Motomu Kanai
  • Organizer: 21st Tetrahedron Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Bioorthogonalなビオチンーストレプトアビジン相互作用が拓く211At-プレターゲッティング技術 (2021)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: 放射線科学研究機構キックオフシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 生体内の分子構造変換ダイナミズムに介入する化学触媒 (2021)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: イノベーション人材育成セミナー
  • Invited
• [Presentation] 生体分子構造変換ダイナミクスに介入する化学触媒 (2021)
  • Author(s): 金井求
  • Organizer: 触媒学会 つくば地区講演会
  • Invited
• [Presentation] ヒストンアセチル化触媒システムによる合成的エピゲノム操作 (2020)
  • Author(s): 川島 茂裕
  • Organizer: 日本薬学会 第141年会（広島）
  • Invited
• [Presentation] 疾患原因アミロイドを光酸素化する人工触媒の創製 (2020)
  • Author(s): 相馬洋平
  • Organizer: 日本薬学会 第141年会（広島）
  • Invited
• [Presentation] Catalytic Asymmetric Allylation of Aldehydes Using Unactivated Alkenes (2020)
  • Author(s): 三ツ沼 治信
  • Organizer: 第18回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • Invited
• [Remarks] 金井研HP
  • URL: https://gousei.f.u-tokyo.ac.jp/index.html
• [Remarks] 金井研HP
  • URL: https://gousei.f.u-tokyo.ac.jp/
• [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科 有機合成化学教室HP
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~kanai/index.html