Glia Drives Long-term Remodeling of Neuronal Circuits

• Project/Area Number: 20H00500
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 48:Biomedical structure and function and related fields
• Research Institution: National Institute for Physiological Sciences
• Principal Investigator: 鍋倉 淳一 生理学研究所, 所長 (50237583)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥45,110,000 (Direct Cost: ¥34,700,000、Indirect Cost: ¥10,410,000); Fiscal Year 2023: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000); Fiscal Year 2022: ¥11,570,000 (Direct Cost: ¥8,900,000、Indirect Cost: ¥2,670,000); Fiscal Year 2021: ¥10,010,000 (Direct Cost: ¥7,700,000、Indirect Cost: ¥2,310,000); Fiscal Year 2020: ¥14,040,000 (Direct Cost: ¥10,800,000、Indirect Cost: ¥3,240,000)
• Keywords: 神経回路再編 / ミクログリア / アストロサイト / 生体観察 / 慢性疼痛 / 神経細胞 / カルシウム / 経頭蓋直流刺激 / グリア / 神経回路 / 大脳皮質 / 長期再編

Outline of Research at the Start

発達・病態や学習によって脳機能が変化する背景には神経ネットワーク活動の長期的な変化がある。その変化を誘導する要因として、脳内環境変化に感受性の高いグリア細胞の関与について、生体イメージング法と細胞操作法を研究手法の軸として検討する。特に、脳内免疫細胞ミクログリア、および培養系実験において神経回路形成や活動制御への関与が報告されているアストロサイトに注目し神経回路の長期再編について検討する。

Outline of Annual Research Achievements

発達や神経疾患や障害からの回復には脳機能の長期的変化がみられる。その脳内基盤は神経回路の長期的な形態的および機能的な変化である。近年、この神経回路の長期的な変化へのグリア細胞の関与に注目が集められている。これまで、代表者は正常脳におけるグリアのシナプス監視など生体脳におけるグリア細胞と神経回路の関連について2光子励起顕微鏡による生体イメージングを用いて検討を加えてきた。本課題では、脳内免疫細胞であるミクログリア、およびアストロサイトに着目し、グリア細胞による神経回路監視機構とともに大脳皮質の長期再編への関与について検討する。特に、グリア細胞の活動を制御することにより病的状態の解除を試みる。具体的には、代表者がこれまで報告した慢性疼痛時に起こる大脳皮質体性感覚野の神経回路再編へのアストロサイト関与の結果を背景に、アストロサイトを人為的に再活性化することにより固定化した病的回路の可塑性を高めて、病的状態を生み出す病態回路に再編を起こさせ、痛覚過敏の正常化に成功し、その回路メカニズムについて2光子励起顕微鏡を用いた生体イメージング法を適用して明らかにしてきた。また、CMOSイオンイメージングセンサを生体に適用し、神経活動による脳内pHの変化の可視化技術を構築した。これによる癲癇モデルに適用し、癲癇様の活動と脳内pHの時空間変化、アストロサイトの関与を検討している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

グリア細胞と神経回路再編について、本課題で予定している以下の項目について生体脳において検討を加えている。1）慢性疼痛モデルマウスの痛覚過敏持続時において大脳皮質体性感覚野の人為的なアストロサイトの活性化と末梢の局所麻酔による一時的正常化を行うと、痛覚過敏発症時に新生した痛覚過敏に関連するシナプスが有意に除去され、痛覚過敏行動の除去が長期間維持された。そのメカニズムとして、アストロサイトの人為的活性化の下流にミクログリアに活性化、およびアストロサイトによる痛覚関連シナプスの除去が行われることが判明した。現在、ミクログリアによる痛覚関連シナプスの標識機構について検討を加えている。2）イオンイメージングセンサを脳内に留置して、神経回路活動による脳内pHの可視化をおこなった。癲癇モデルマウスにおいて、神経細胞のてんかん様電気活動に先行して、脳内pHの低下が観られた。薬理学的にアストロサイトの活動を抑制すると、脳内pH低下、および神経細胞の過剰活動が抑制された。更に、この脳内pHの変化は海馬で発生し、大脳皮質に伝搬することが判明した。3）ミクログリアはその突起をダイナミックに動かし、シナプスや神経細胞を監視しているが、その動態のメカニズムについて、ミクログリア突起におけるカルシクム動態の可視化を行った。カルシウム上昇は局所に限定する場合と、局所にとどまらず突起遠位、または近位へフローする場合も観られた。更に、このフローはミクログリア突起の分岐部で制御されていることが判明した。

Strategy for Future Research Activity

1）アストロサイトによる大脳皮質体性感覚野の痛覚過敏回路の除去には、ミクログリアが関与している結果を得ている。アストロサイトとミクログリアによる痛覚関連シナプス除去の関連について、RNAseqなどによる関連分子メカニズムを解明するとともに、アストロサイトの活性化と末梢神経活動の正常化による痛覚過敏の除去について、臨床医療への応用の検討を行う。2）CMOSイオンイメージングセンサをマルチイオンセンサおよびATPなどの物質センサーとして研究協力者と改良を進めており、癲癇発症に伴う細胞外脳内環境の時空間的変化を多角的に抽出する。更に、発症抑制のため、癲癇発作に先行する脳内環境の変化を抽出し臨床医療への応用のための情報の蓄積を行う。3）ミクログリアの細胞内、特に突起分岐部の構造について、3次元再構築電子顕微鏡法を用いて検討し、ミクログリア突起内のカルシウム動態の構造的特徴を抽出する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of New South Wales(オーストラリア)
• [Int'l Joint Research] KyungHee University(韓国)
• [Int'l Joint Research] University of New South Wales (オーストラリア)
• [Int'l Joint Research] KyungHee University(韓国)
• [Int'l Joint Research] KyungHee University(韓国)
• [Int'l Joint Research] University of New South Wales(オーストラリア)
• [Journal Article] 特集 慢性疼痛 慢性疼痛とシナプス再編-グリア細胞制御による治療法を目指して (2023)
  • Author(s): 鍋倉 淳一、竹田 育子
  • Journal Title: BRAIN and NERVE Volume: 75 Issue: 3 Pages: 207-216
  • DOI: 10.11477/mf.1416202310
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • Year and Date: 2023-03-01
  • Open Access
• [Journal Article] Controlled activation of cortical astrocytes modulates neuropathic pain-like behaviour (2022)
  • Author(s): Takeda Ikuko、Yoshihara Kohei、Cheung Dennis L.、Kobayashi Tomoko、Agetsuma Masakazu、Tsuda Makoto、Eto Kei、Koizumi Schuichi、Wake Hiroaki、Moorhouse Andrew J.、Nabekura Junichi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 4100-4100
  • DOI: 10.1038/s41467-022-31773-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Spatiotemporal Analysis of Microglial Ca2+ Activity at Single-Cell Resolution (2022)
  • Author(s): Horiuchi Hiroshi、Cheung Dennis Lawrence、Nabekura Junichi
  • Journal Title: Journal of Visualized Experiments Volume: 190 Issue: 190
  • DOI: 10.3791/64300
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Erratic and blood vessel-guided migration of astrocyte progenitors in the cerebral cortex (2022)
  • Author(s): Tabata Hidenori、Sasaki Megumi、Agetsuma Masakazu、Sano Hitomi、Hirota Yuki、Miyajima Michio、Hayashi Kanehiro、Honda Takao、Nishikawa Masashi、Inaguma Yutaka、Ito Hidenori、Takebayashi Hirohide、Ema Masatsugu、Ikenaka Kazuhiro、Nabekura Junichi、Nagata Koh-ichi、Nakajima Kazunori
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 6571-6571
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34184-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development and experience-dependent modulation of the defensive behaviors of mice to visual threats (2022)
  • Author(s): Narushima Madoka、Agetsuma Masakazu、Nabekura Junichi
  • Journal Title: The Journal of Physiological Sciences Volume: 72 Issue: 1 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1186/s12576-022-00831-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synaptic pruning of murine adult-born neurons by microglia depends on phosphatidylserine (2022)
  • Author(s): Kurematsu Chihiro、Sawada Masato、Ohmuraya Masaki、他
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 219 Issue: 4
  • DOI: 10.1084/jem.20202304
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transient astrocytic mGluR5 expression drives synaptic plasticity and subsequent chronic pain in mice (2022)
  • Author(s): Danjo Yosuke、Shigetomi Eiji、Hirayama Yukiho J.、Kobayashi Kenji、Ishikawa Tatsuya、Fukazawa Yugo、Shibata Keisuke、Takanashi Kenta、Parajuli Bijay、Shinozaki Youichi、Kim Sun Kwang、Nabekura Junichi、Koizumi Schuichi
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 219 Issue: 4
  • DOI: 10.1084/jem.20210989
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Abnormal Ca2+ Signals in Reactive Astrocytes as a Common Cause of Brain Diseases (2021)
  • Author(s): Koizumi Schuichi、Shigetomi Eiji、Sano Fumikazu、Saito Kozo、Kim Sun Kwang、Nabekura Junichi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 1 Pages: 149-149
  • DOI: 10.3390/ijms23010149
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Global transgenic upregulation of KCC2 confers enhanced diazepam efficacy in treating sustained seizures (2021)
  • Author(s): Cheung Dennis L.、Cooke Matthew J.、Goulton Chelsea S.、Chaichim Chanchanok、Cheung Louis F.、Khoshaba Ashor、Nabekura Junichi、Moorhouse Andrew J.
  • Journal Title: Epilepsia Volume: 63 Issue: 1 Pages: 17097-17097
  • DOI: 10.1111/epi.17097
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Photoactivatable CaMKII induces synaptic plasticity in single synapses (2021)
  • Author(s): Shibata Akihiro C. E.、Ueda Hiromi H.、Eto Kei、Onda Maki、Sato Aiko、Ohba Tatsuko、Nabekura Junichi、Murakoshi Hideji
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12 Issue: 1 Pages: 751-751
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21025-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reactive astrocyte-driven epileptogenesis is induced by microglia initially activated following status epilepticus (2021)
  • Author(s): Sano Fumikazu、Shigetomi Eiji、Shinozaki Youichi、Tsuzukiyama Haruka、Saito Kozo、Mikoshiba Katsuhiko、Horiuchi Hiroshi、Cheung Dennis Lawrence、Nabekura Junichi、Sugita Kanji、Aihara Masao、Koizumi Schuichi
  • Journal Title: JCI Insight Volume: - Issue: 9
  • DOI: 10.1172/jci.insight.135391
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Thermosensitive TRPV4 channels mediate temperature-dependent microglia movement (2021)
  • Author(s): Rei Nishimoto, Sandra Derouiche, Kei Eto, Aykut Deveci, Makiko Kashio, Yoshitaka Kimori, Yoshikazu Matsuoka, Hiroshi Morimatsu, Junichi Nabekura, and Makoto Tominaga
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Volume: 118 Issue: 17
  • DOI: 10.1073/pnas.2012894118
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Adenosine A2B receptor down‐regulates metabotropic glutamate receptor 5 in astrocytes during postnatal development (2021)
  • Author(s): Tanaka Masayoshi、Shigetomi Eiji、Parajuli Bijay、Nagatomo Hiroaki、Shinozaki Youichi、Hirayama Yuri、Saito Kozo、Kubota Yuto、Danjo Yosuke、Lee Ji Hwan、Kim Sun Kwang、Nabekura Junichi、Koizumi Schuichi
  • Journal Title: Glia Volume: 69 Issue: 11 Pages: 2546-2558
  • DOI: 10.1002/glia.24006
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Histamine depolarizes rat intracardiac ganglion neurons through the activation of TRPC non-selective cation channels. (2020)
  • Author(s): Aya Sato, Shiho Arichi, Fumiaki Kojima, Toru Hayashi, Tatsuko Ohba, Dennis Lawrence Cheung, Kei Eto, Madoka Narushima, Hideji Murakoshi, Yoshihiro Maruo, Yuichi Kadoya, Junichi Nabekura, Hitoshi Ishibashi.
  • Journal Title: Eur J Pharmacol. Volume: 886 Pages: 173536-173536
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.173536
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] PEO-CYTOP Fluoropolymer Nanosheets as a Novel Open-Skull Window for Imaging of the Living Mouse Brain (2020)
  • Author(s): Takahashi Taiga、Zhang Hong、Kawakami Ryosuke、Yarinome Kenji、Agetsuma Masakazu、Nabekura Junichi、Otomo Kohei、Okamura Yosuke、Nemoto Tomomi
  • Journal Title: iScience Volume: 23 Issue: 10 Pages: 101579-101579
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101579
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脳機能とグリア (2023)
  • Author(s): 鍋倉淳一
  • Organizer: 鹿児島臨床医学・薬学シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] グリア細胞による神経回路再編：監視と病態 (2023)
  • Author(s): 鍋倉淳一
  • Organizer: レドックスR＆D戦略委員会 春のシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Long term-remodeling of neuronal circuits in vivo: neuron-glia interaction (2022)
  • Author(s): 鍋倉淳一
  • Organizer: HIGO最先端研究セミナー（リエゾンラボ研究会）
  • Invited
• [Presentation] 大脳皮質神経回路再編：ニューロンーグリア連関 (2022)
  • Author(s): 鍋倉淳一
  • Organizer: 浜松医科大学大学院特別講義
  • Invited
• [Presentation] 病態における神経回路の再編成：グリアーニューロン連関 (2022)
  • Author(s): 鍋倉淳一
  • Organizer: 第19回鹿児島ニューロフォーラム
  • Invited
• [Presentation] グリアによる神経回路再編と脳内環境センシング (2022)
  • Author(s): 鍋倉淳一
  • Organizer: リエゾンラボ炎症シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] グリア細胞による大脳皮質神経回路再編 (2022)
  • Author(s): 鍋倉淳一
  • Organizer: 第99回日本生理学会
  • Invited
• [Presentation] Microglia regulate synaptic formation, neuronal activity, and local synchronization (2021)
  • Author(s): JUNICHI NABEKURA
  • Organizer: American Society for Neurochemistry) 2021 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] グリアによる神経回路再編と細胞外環境リアルタイム計測法 (2021)
  • Author(s): 鍋倉淳一
  • Organizer: 東北大学加齢医学研究所セミナー
  • Invited
• [Presentation] アストロサイトによる慢性疼痛の発症と新規治療戦略 (2021)
  • Author(s): 鍋倉淳一
  • Organizer: 第48回日本脳科学会
  • Invited
• [Presentation] グリア細胞による大脳皮質神経回路再編 (2021)
  • Author(s): 鍋倉淳一
  • Organizer: 第99回日本生理学会大会
  • Invited
• [Presentation] Microglia regulate synaptic formation, neuronal activity and local synchronization (2021)
  • Author(s): JUNICHI NABEKURA
  • Organizer: 52nd American Society for Neurochemistry
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Remodeling of neuronal circuits in vivo:Glia-neuron interaction (2020)
  • Author(s): JUNICHI NABEKURA
  • Organizer: 第43回日本神経科学会
  • Invited
• [Remarks]
  • URL: https://www.nips.ac.jp/hsdev/index_japanese.html
• [Remarks]
  • URL: https://www.nips.ac.jp/
• [Remarks] 生理学研究所 生体恒常性発達研究部門
  • URL: http://www.nips.ac.jp/hsdev/index_japanese.html