Molecular mechanisms underlying age-associated turmorigenesis

• Project/Area Number: 20H00514
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Nakanshi Makoto 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40217774)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥45,630,000 (Direct Cost: ¥35,100,000、Indirect Cost: ¥10,530,000); Fiscal Year 2022: ¥13,130,000 (Direct Cost: ¥10,100,000、Indirect Cost: ¥3,030,000); Fiscal Year 2021: ¥13,130,000 (Direct Cost: ¥10,100,000、Indirect Cost: ¥3,030,000); Fiscal Year 2020: ¥19,370,000 (Direct Cost: ¥14,900,000、Indirect Cost: ¥4,470,000)
• Keywords: 分子細胞生物 / 老化細胞 / 慢性炎症 / 加齢 / 発がん / 間質細胞

Outline of Research at the Start

発がんのリスクファクターには環境因子や遺伝など多くのものが知られているが、このうち加齢は最も大きなリスクファクターである。最近の網羅的なゲノム研究からがん発症と遺伝との関連については徐々に理解が進みつつあるが、なぜ加齢が発がんの最も大きなリスクファクターなのかについてはほとんど分かっていない。本申請は老化細胞蓄積促進マウス、内在性p16遺伝子座を利用したp16陽性老化細胞可視化マウス、および個体からの老化細胞除去技術を用いて、“加齢に伴う発がん過程における老化細胞の役割”を明らかにすることを目的とする。

Outline of Final Research Achievements

p16-positive senescent-like stromal cells in cancer tissue functioned in an inhibitory manner against tumor immunity and were strongly involved in tumor growth by promoting cancer invasion and metastasis, as well as tumor fibrosis. Indeed, removal of p16-positive senescent-like stromal cells significantly reduced tumor growth and markedly improved the fibrosis seen in the central region. Furthermore, removal of p16-positive senescent-like stromal cells inhibited tumor growth more strongly than did administration of anticancer agents, and when combined with anticancer agents, the effect was additive in inhibiting tumor growth.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究で、がん間質のp16陽性老化様細胞が腫瘍免疫に対して抑制的に機能することが明らかとなったため、今後p16陽性老化様細胞除去技術と腫瘍免疫療法を併用することで相乗的な効果が期待できる。さらに最近、p16陽性老化細胞を標的とした抗老化療法の開発が世界的に進められており、本研究成果はこれらの技術を活用することで社会実装が促進されると思われる。