脳の成熟度可塑性の理解と制御

• Project/Area Number: 20H00522
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 51:Brain sciences and related fields
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 宮川 剛 藤田医科大学, 医科学研究センター, 教授 (10301780)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥44,850,000 (Direct Cost: ¥34,500,000、Indirect Cost: ¥10,350,000); Fiscal Year 2024: ¥7,150,000 (Direct Cost: ¥5,500,000、Indirect Cost: ¥1,650,000); Fiscal Year 2023: ¥8,580,000 (Direct Cost: ¥6,600,000、Indirect Cost: ¥1,980,000); Fiscal Year 2022: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000); Fiscal Year 2021: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000); Fiscal Year 2020: ¥11,440,000 (Direct Cost: ¥8,800,000、Indirect Cost: ¥2,640,000)
• Keywords: 未成熟歯状回 / 神経過活動 / 行動 / 光遺伝学 / カルシウムイメージング / 成熟可塑性 / 海馬歯状回 / クロマチン構造 / 脱成熟 / ゲノム三次元構造 / 成熟度可塑性

Outline of Research at the Start

研究代表者らは、神経の過活動や炎症などによって脳の細胞が擬似的未成熟状態に戻る「脱成熟」が生じること、また刺激の強度に応じて、すぐに「再成熟」が生じる短期脱成熟と長期に渡り持続する長期脱成熟があることを見出した（成熟度可塑性）。成熟度可塑性の異常は、精神疾患、認知症のモデルマウスやヒト疾患サンプルなどからも疾患横断的に得られつつある。本研究では、光遺伝学的手法で脱成熟を誘導したマウスや各種疾患モデルマウスを用いつつ、成熟度可塑性のA)機能的意味、B)分子メカニズムを解明し、C)成熟度の制御法の開発を行う。これにより、成熟度可塑性の個体レベルでの機能を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、昨年度に引き続き、神経過活動によって生じる海馬歯状回における脳細胞の脱成熟現象に関与するゲノム3次元構造変化の詳細とその機能を明らかにすることを目的とした。光遺伝学的手法を用いて脱成熟を誘導したマウスの歯状回を準備し、ATAC-seqによる網羅的オープンクロマチン領域解析を行ったところ、神経過活動によって核ゲノムの3次元構造が大規模かつ長期的に変化することが明らかになった。また、超解像顕微鏡を用いてクロマチンを構成するヒストンタンパクの修飾状態を調べ、神経活動操作によりヒストンリン酸化やヒストンメチル化といったエピジェネティックなクロマチン修飾の変化が脳細胞のゲノムで起きていることがわかった。バイオインフォマティクスツールおよび既存のデータを活用し、クロマチンのヒストン修飾の変化とゲノム3次元構造変化との関係に関する網羅的情報を取得した。さらに、神経活動操作によって生じる脳細胞の脱成熟が脳回路・個体レベルでどのような機能を果たしているのかを明らかにするため、光遺伝学的刺激を行うことにより歯状回の神経細胞で脱成熟を誘導しながら、行動課題遂行中のin vivoカルシウムイメージングによる神経活動解析を行うための準備を進めた。技術的な問題から当初の想定に反して、イメージング実験に使えるマウスの準備が遅れ、神経過活動を誘導するための光刺激条件について最適な条件を絞り込むまでには至らなかったが、目的の達成に向けて実験の準備が整った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

神経過活動によって生じる海馬歯状回の脱成熟現象の基盤の1つと考えられるゲノム3次元構造の変化について、網羅的オープンクロマチン領域解析やヒストンリン酸化・ヒストンメチル化などのクロマチン修飾解析を進め、バイオインフォマティクス解析を行うことによりエピジェネティックな変化が生じていることを突き止め、脱成熟現象の分子基盤の一端を明らかにした。この脱成熟による細胞・回路レベルでの機能的変化を調べるため、in vivoカルシウムイメージングを利用した神経細胞集団の活動解析を計画したが、実験用のマウスの準備と実験条件の検討を十分に行うことができず、この計画については遅れが生じる結果となった。

Strategy for Future Research Activity

今後は、光遺伝学的刺激システムとin vivoカルシウムイメージングシステムを組み合わせた技術を活用し、反復的な光遺伝学的刺激によって誘導される神経細胞集団の活動パターンの変化を経時的に観察することで、脱成熟に伴う細胞・回路レベルでの機能的な変化を明らかにする。この目的を達成するため、イメージング実験用の十分な数の遺伝子改変マウスを準備し、光遺伝学的刺激を行いながら同時にカルシウムイメージングを行うための最適な条件を検討する。また、海馬歯状回は空間認知において重要な役割を果たしていることから、神経過活動による脱成熟に伴う歯状回の神経細胞集団の活動が空間認知場面での行動の変化とどのような関係にあるのかを詳細に調べる。これらの解析により、海馬歯状回における神経過活動による脱成熟と細胞・回路・行動レベルでの機能との関係を明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] Behavioral phenotype, intestinal microbiome, and brain neuronal activity of male serotonin transporter knockout mice. (2023)
  • Author(s): Shoji H, Ikeda K, Miyakawa T
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 16 Issue: 1 Pages: 32-32
  • DOI: 10.1186/s13041-023-01020-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multiple types of navigational information are independently encoded in the population activities of the dentate gyrus neurons (2022)
  • Author(s): Murano Tomoyuki、Nakajima Ryuichi、Nakao Akito、Hirata Nao、Amemori Satoko、Murakami Akira、Kamitani Yukiyasu、Yamamoto Jun、Miyakawa Tsuyoshi
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 119 Issue: 32
  • DOI: 10.1073/pnas.2106830119
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Forebrain-specific conditional calcineurin deficiency induces dentate gyrus immaturity and hyper-dopaminergic signaling in mice (2022)
  • Author(s): Hagihara Hideo、Shoji Hirotaka、Kuroiwa Mahomi、Graef Isabella A.、Crabtree Gerald R.、Nishi Akinori、Miyakawa Tsuyoshi
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 15 Issue: 1 Pages: 94-94
  • DOI: 10.1186/s13041-022-00981-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Similarities of developmental gene expression changes in the brain between human and experimental animals: rhesus monkey, mouse, Zebrafish, and Drosophila (2021)
  • Author(s): Nakajima Ryuichi、Hagihara Hideo、Miyakawa Tsuyoshi
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 14 Issue: 1 Pages: 135-135
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00840-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Protein lactylation induced by neural excitation (2021)
  • Author(s): Hagihara Hideo、Shoji Hirotaka、Otabi Hikari、Toyoda Atsushi、Katoh Kaoru、Namihira Masakazu、Miyakawa Tsuyoshi
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 37 Issue: 2 Pages: 109820-109820
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109820
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Decreased nesting behavior, selective increases in locomotor activity in a novel environment, and paradoxically increased open arm exploration in Neurogranin knockout mice (2020)
  • Author(s): Nakajima Ryuichi、Hattori Satoko、Funasaka Teppei、Huang Freesia L.、Miyakawa Tsuyoshi
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Reports Volume: 41 Issue: 1 Pages: 111-116
  • DOI: 10.1002/npr2.12150
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] RNA sequencing analysis of the hippocampal dentate gyrus in serotonin transporter knockout mice (2023)
  • Author(s): Hideo Hagihara, Miho Tanaka, Daiki X. Sato, Satoko Hattori, Kazuhiro Fukumura, Ken-ichi Fujita, Hisatsugu Koshimizu, Akila Mayeda, Kazutaka Ikeda, Tsuyoshi Miyakawa
  • Organizer: NPPR SEMINAR
• [Presentation] Behavioral phenotype, intestinal microbiome, and brain neuronal activity of serotonin transporter knockout mice (2023)
  • Author(s): Hirotaka Shoji, Kazutaka Ikeda, Tsuyoshi Miyakawa
  • Organizer: NPPR SEMINAR
• [Presentation] 新しいタンパク質修飾・乳酸修飾とストレス (2022)
  • Author(s): 萩原英雄、昌子浩孝、大給日香里、豊田淳、加藤薫、波平昌一、宮川剛
  • Organizer: 日本科学振興協会（JAAS）第１回総会・キックオフミーティング
• [Presentation] 脳の「過剰な」活動がもたらす「擬似的な」若返り (2022)
  • Author(s): 村野友幸、宮川剛
  • Organizer: 日本科学振興協会（JAAS）第１回総会・キックオフミーティング
• [Presentation] 大規模マウス行動データを用いた精神神経疾患モデル遺伝子群の新たな分類 (2022)
  • Author(s): 昌子浩孝、佐藤大気、高宮義博、服部聡子、宮川剛
  • Organizer: 日本科学振興協会（JAAS）第１回総会・キックオフミーティング
• [Presentation] マウス海馬における過成熟現象 (2022)
  • Author(s): 萩原英雄、小清水久嗣、服部聡子、田中美歩、池田和隆、宮川剛
  • Organizer: NEURO2022（第45回日本神経科学大会）
• [Presentation] 神経過活動は神経細胞の擬似的な有糸分裂期様への再進入と核構造の長期的な変化を誘導する (2022)
  • Author(s): 村野友幸、萩原英雄、加藤薫、波平昌一、宮川剛
  • Organizer: NEURO2022（第45回日本神経科学大会）
• [Presentation] マウス海馬における過成熟現象 (2022)
  • Author(s): 萩原英雄、小清水久嗣、服部聡子、田中美歩、池田和隆、宮川剛
  • Organizer: BPCNPNPPPP４学会合同年会
• [Presentation] 神経過活動は細胞周期に類似した核構造の変化を長期的に誘導する (2022)
  • Author(s): 村野友幸
  • Organizer: BPCNPNPPPP４学会合同年会
• [Presentation] Gene expression profiling in the dentate gyrus of individual patients with schizophrenia by immaturity, neural hyperxcitation, and decreased pH-related changes (2022)
  • Author(s): Tsuyoshi Miyakawa
  • Organizer: 61st ACNP Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Patients with schizophrenia exhibit varying degrees of gene expression pattern changes associated with pseudo-immaturity and neural hyperexcitation (2021)
  • Author(s): Tomoyuki Murano, Hideo Hagihara, Tsuyoshi Miyakawa
  • Organizer: 第51回日本神経精神薬理学会／第43回日本生物学的精神医学会合同年会
• [Presentation] 統合失調症では患者毎に異なる程度の擬似未熟性と神経過活動に関連する遺伝子発現パターン変化がみられる (2021)
  • Author(s): 村野友幸、宮川剛
  • Organizer: 第51回日本神経精神薬理学会／第43回日本生物学的精神医学会合同年会
• [Presentation] 遺伝子・脳・こころ -マウスからわかったこと (2021)
  • Author(s): 宮川剛
  • Organizer: 日本神経科学学会 市民公開講座「脳科学の達人2021」
• [Presentation] 好奇心の情報脳科学 (2021)
  • Author(s): 宮川剛
  • Organizer: 第44回日本神経科学学会／第1回CJK国際会議
• [Presentation] Exploratory behavior is the most prominent dimension across many mouse strains- A large-scale analysis of behavioral phenotype (2021)
  • Author(s): Satoko Hattori, Giovanni Sala, Tsuyoshi Miyakawa
  • Organizer: 第44回日本神経科学学会／第1回CJK国際会議
• [Presentation] 海馬歯状回における多種情報の独立分散コーディング (2021)
  • Author(s): 村野 友幸、中島龍一、中尾章人、平田直、雨森智子、村上晃、神谷之康、山本純、宮川 剛
  • Organizer: 第44回日本神経科学学会／第1回CJK国際会議
• [Presentation] Protein lactylation induced by neural excitation (2021)
  • Author(s): Hideo Hagihara, Hirotaka Shoji, Hikari Otabi, Atsushi Toyoda, Kaoru Katoh, Masakazu Namihira, Tsuyoshi Miyakawa
  • Organizer: 60th ACNP Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Systematic analysis of brain lactate and pH levels in 73 animal models related to neuropsychiatric conditions (2021)
  • Author(s): Hideo Hagihara, Hirotaka Shoji, International Brain pH Project Consortium, and Tsuyoshi Miyakawa
  • Organizer: 60th ACNP Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neurogranin knockout mice display multiple levels of phenotypes associated with schizophrenia (2020)
  • Author(s): 中島龍一、服部聡子、萩原英雄、昌子浩孝、芳本玲、船坂哲平、Freesia Huang、Kuo-Ping Huang、宮川剛
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
• [Presentation] Diffuse coding of multiple types of information in the dentate gyrus neurons (2020)
  • Author(s): 村野友幸、中島龍一、中尾章人、平田直、雨森智子、村上晃、神谷之康、山本純、宮川剛
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
• [Presentation] Endogenous brain lactate response to social defeat stress to reduce anxiety in mice (2020)
  • Author(s): 萩原英雄、昌子浩孝、高宮義博、宮川剛
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
• [Presentation] 脳内炎症研究の歴史と今後の展望 ～統合失調症・発達障害を中心に～ (2020)
  • Author(s): 宮川剛
  • Organizer: 第50回日本神経精神薬理学会年会・第42回日本生物学的精神医学会年会・第4回日本精神薬学総会・学術集会
• [Presentation] 慢性社会的挫折ストレスモデルマウスにおける乳酸産生阻害剤による不安様行動の悪化と脳内乳酸量の逆説的増加 (2020)
  • Author(s): 萩原英雄、昌子浩孝、高宮義博、宮川剛
  • Organizer: 第50回日本神経精神薬理学会年会・第42回日本生物学的精神医学会年会・第4回日本精神薬学総会・学術集会
• [Presentation] Neurogranin knockout mice display multiple levels of phenotypes associated with schizophrenia (2020)
  • Author(s): 中島龍一、服部聡子、萩原英雄、昌子浩孝、芳本玲、船坂哲平、Freesia Huang、Kuo-Ping Huang、宮川剛
  • Organizer: 第50回日本神経精神薬理学会年会・第42回日本生物学的精神医学会年会・第4回日本精神薬学総会・学術集会
• [Presentation] Transcriptomic immaturity inducible by neural hyperexcitation is shared by multiple neuropsychiatric disorders (2020)
  • Author(s): 村野友幸、宮川剛
  • Organizer: 第50回日本神経精神薬理学会年会・第42回日本生物学的精神医学会年会・第4回日本精神薬学総会・学術集会
• [Presentation] Transcriptomic immaturity and gene expression change inducible by hyperexcitation are shared by patients with schizophrenia (2020)
  • Author(s): 村野友幸、萩原英雄、宮川剛
  • Organizer: 59th ACNP Annual Meeting
  • Int'l Joint Research