Pathogenesis and Antisense nucleic acid, glycosylation supplementation, and AAV therapy development forFukuyama muscular dystrophy and related diseases
| Project/Area Number |
20H00526
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
TODA Tatsushi 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30262025)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金川 基 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (00448044)
小林 千浩 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (90324780)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥45,370,000 (Direct Cost: ¥34,900,000、Indirect Cost: ¥10,470,000)
Fiscal Year 2022: ¥12,220,000 (Direct Cost: ¥9,400,000、Indirect Cost: ¥2,820,000)
Fiscal Year 2021: ¥15,730,000 (Direct Cost: ¥12,100,000、Indirect Cost: ¥3,630,000)
Fiscal Year 2020: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
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| Keywords | 福山型筋ジストロフィー / アンチセンス核酸 / ジストログリカン / リビトールリン酸異常症 / リビトール補充療法 / AAV遺伝子治療 / 分子標的治療 / 福山型金ジストロフィー |
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| Outline of Research at the Start |
福山型筋ジストロフィー（FCMD）および類縁疾患の原因遺伝子を同定し、スプライシング異常症’であること、アンチセンス核酸治療の可能性を示した。さらに哺乳類で初めて“リビトールリン酸” 糖鎖を発見し、ジストログリカノパチー原因遺伝子ISPD、フクチン、FKRPが新型糖鎖の生合成に関与する酵素であることを見出した。本研究はジストログリカノパチーの発症原因であるリビトールリン酸修飾にかかわる酵素活性を追求し「リビトールリン酸異常症」という疾患概念を確立し病態解析を行う。治療へ向けて、アンチセンス核酸治療、リビトール補充療法、AAV遺伝子治療など、さまざまな治療実験を行い、臨床試験へとつなげる。
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| Outline of Final Research Achievements |
We investigated the enzymatic activities involved in ribitol phosphate modification at the tissue level and analyzed the pathogenesis of the disease concept of "ribitol phosphate dysregulation".
We generated skeletal muscle-selective ISPD-cKO mice and confirmed the biochemical abnormalities and muscular dystrophy symptoms observed in dystroglycanopathy patients, examined the efficacy of gene therapy and CDP-ribitol replacement therapy, and established a system to detect CDP-ribitol in vivo. Tetraacetyl CDP-ribitol most efficiently improved muscular dystrophy symptoms in ISPD-cKO mice.
Completed the GLP preclinical study of NS-035, which showed no pharmacokinetic problems but slightly high nephrotoxicity, and investigated ways to improve it; investigator-initiated clinical trial was started in August 2021.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
日本固有のFCMDの治療法開発は、筋ジストロフィー研究における重要課題とされ、FCMDの治療法確立がかなり進む。生体内でCDP-リビトールを検出する系も確立できテトラアセチルCDP-リビトールが最も効率よくISPD-cKOマウスの筋ジストロフィー症状を確認した。その医薬品としての応用は画期的である。
NS-035のGLP前臨床試験を完遂させ組織移行性など薬物動態には問題はないがやや高い腎毒性が認められ、改善方法を検討した。2021年8月よりNS-035の医師主導治験を開始し進行中である。これは治療法のない不治の病にむかって、分子標的治療ができつつあるのは、患者、家族、国民にとって福音である。
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Report
(5 results)
Research Products
(53 results)
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[Journal Article] Assessment of the upper limb muscles in patients with Fukuyama muscular dystrophy: Noninvasive assessment using visual ultrasound muscle analysis and shear wave elastography.2022
Author(s)
Risa Harada, Mariko Taniguchi-Ikeda, Miwako Nagasaka, Tatsiuya Nishii, Atsuyuki Inui, Tetsushi Yamamoto, Ichiro Morioka, Ryosuke Kuroda, Kazumoto Iijima, Kandai Nozu, Yoshitada Sakai, Tatsushi Toda,
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Journal Title
Neuromuscular Disorders
Volume: Inpress
Issue: 9
Pages: 754-762
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Alanine transaminase is predominantly increased in the active phase of anti-HMGCR myopathy2022
Author(s)
Akatsuki Kubota, Jun Shimizu, Atsushi Unuma, Meiko Maeda, Yuichiro Shirota, Masato Kadoya, Naohiro Uchio, Yoshio Sakiyama, Noritoshi Arai, Yasushi Shiio, Yoshikazu Uesaka, Hideji Hashida, Nobue K Iwata, Jun Goto, Ran Nakashima, Tsuneyo Mimori, Tatsushi Toda
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Journal Title
Neuromuscular Disorders
Volume: 32(1)
Issue: 1
Pages: 25-32
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] DMD exon 2 duplication due to a complex genomic rearrangement is associated with a somatic mosaicism2022
Author(s)
Akatsuki Kubota, Hiroyuki Ishiura, Kristine Joyce Linay Porto, Masaki Tanaka, Jun Mitsui, Atsushi Unuma, Hisataka Maki, Issei Komuro, Shoji Tsuji, Jun Shimizu, Tatsushi Toda
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Journal Title
Neuromuscular Disorders
Volume: 32(3)
Issue: 3
Pages: 263-269
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Muscle Transcriptomics Shows Overexpression of Cadherin 1 in Inclusion Body Myositis2022
Author(s)
Chiseko Ikenaga, Hidetoshi Date, Motoi Kanagawa, Jun Mitsui, Hiroyuki Ishiura, Jun Yoshimura, Iago Pinal-Fernandez, Andrew L Mammen, Thomas E Lloyd , Shoji Tsuji, Jun Shimizu, Tatsushi Toda, Jun Goto
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Journal Title
Ann Neurol.
Volume: 91
Issue: 3
Pages: 317-328
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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