Multidimensional Analysis of operationally tolerance in living donor liver transplant patients

Research Project

Project/Area Number	20H00544
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
Allocation Type	Single-year Grants
Section	一般
Review Section	Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
Research Institution	Juntendo University
Principal Investigator	Okumura Ko 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (50009700)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	羽賀博典京都大学, 医学研究科, 教授 (10252462) 大段秀樹広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (10363061) 内田浩一郎順天堂大学, 健康総合科学先端研究機構, 准教授 (80648329) 江川裕人東京女子医科大学, 医学部, 特任教授 (40293865)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help	¥46,280,000 (Direct Cost: ¥35,600,000、Indirect Cost: ¥10,680,000) Fiscal Year 2024: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000) Fiscal Year 2023: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000) Fiscal Year 2022: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000) Fiscal Year 2021: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000) Fiscal Year 2020: ¥27,040,000 (Direct Cost: ¥20,800,000、Indirect Cost: ¥6,240,000)
Keywords	免疫寛容 / 肝臓移植 / 移植拒絶反応 / 肝移植 / 拒絶反応 / 制御性T細胞 / 移植免疫
Outline of Research at the Start	肝移植後の免疫寛容の状態を免疫学的に定義するため、免疫抑制剤から1年以上離脱できている患者のレジストリーを作成し、患者の肝臓組織とリンパ球を用いて、多重蛍光免疫染色やRNAシークエンスならびにリンパ球混合試験を実施する。　これらの多層的な結果から、免疫寛容状態を再評価し、肝移植患者において免疫抑制剤を減量していく基準が明らかになる。
Outline of Final Research Achievements	A nationwide study in Japan identified 158 liver transplant patients who maintained stable graft function without immunosuppressants for over a year. A multicenter research group investigated immune tolerance mechanisms using liver graft biopsies analyzed via immunohistochemistry, RNA sequencing, and spatial profiling. Tolerance grafts lacked inflammation and showed active regulatory T cells without exhaustion, unlike rejection samples, which had exhausted T cells. Mixed lymphocyte reactions revealed two types of donor-specific immune responses: minimal and active. Overall, the study highlights that both local and systemic immune regulation support long-term transplant tolerance.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	移植レシピエントにとって非自己であるグラフト肝における微小免疫環境に着目し、トレランスグラフトに浸潤したレシピエント由来の制御性T細胞の持続した活性化による肝グラフト内のCD8T細胞の疲弊化が継続した局所免疫制御効果を生み出していることが見出した。これにより、免疫反応による炎症組織環境において制御性T細胞の機能を持続的に安定化させる周辺組織の微小環境との相互作用が大切であることが示唆され、昨今開発が進んでいる制御性T細胞の細胞製剤としての開発につながっていく。