Role of myokines in preventing the development of age-related diseases
| Project/Area Number |
20H00571
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 59:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
大内 乗有 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (00595514)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大橋 浩二 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (10595515)
竹藤 幹人 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (20709117)
室原 豊明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90299503)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥44,980,000 (Direct Cost: ¥34,600,000、Indirect Cost: ¥10,380,000)
Fiscal Year 2023: ¥8,710,000 (Direct Cost: ¥6,700,000、Indirect Cost: ¥2,010,000)
Fiscal Year 2022: ¥10,530,000 (Direct Cost: ¥8,100,000、Indirect Cost: ¥2,430,000)
Fiscal Year 2021: ¥12,220,000 (Direct Cost: ¥9,400,000、Indirect Cost: ¥2,820,000)
Fiscal Year 2020: ¥13,520,000 (Direct Cost: ¥10,400,000、Indirect Cost: ¥3,120,000)
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| Keywords | 運動 / 加齢関連疾患 / マイオカイン / 骨格筋 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、運動や加齢により発現制御される骨格筋由来分泌因子「マイオカイン」とその関連分子に着目し、加齢関連疾患における役割を個体レベルで明らかにし、その詳細な分子機構を細胞レベルで解明する。そして、マイオカインの機能解析により、運動による疾患保護機構を明らかにすることのみならず、マイオカインとその関連因子を標的とした加齢関連疾患の病態生理解明と予防法開発や治療応用へと展開することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、持久性運動により発現増加を示すマイオカインとその関連分子に着目し、これらの分子の加齢関連疾患（骨格筋障害、動脈硬化、虚血性心疾患）における役割を個体レベルで明らかにし、その詳細な分子機構（骨格筋系・心血管系制御機構）を細胞レベルで解明する。現時点で以下のような実験の結果を得ている。
1.遺伝子欠損マウスと対照マウスに対して骨格筋障害モデルを作成し、骨格筋の表現型を解析した結果、骨格筋保護的に作用するマイオカインとしてNDNFを見出した。骨格筋へのNDNF蛋白の局所投与は骨格筋障害を改善した。また、培養骨格筋細胞においてNDNF蛋白の添加は細胞萎縮を抑制し、Aktシグナルが関与していた。従って、NDNFは骨格筋萎縮に対して防御的に作用するマイオカインであると考えられた。
2.遺伝子欠損マウスを用いて骨格筋障害モデルを作成し、骨格筋保護的に作用する別のマイオカインも見出した。このマイオカインの遺伝子過剰発現マウスやアデノウイルス発現系を用いて、骨格筋障害に対する効果も解析中である。また、このマイオカインのリコンビナント蛋白の培養骨格筋細胞への添加は細胞萎縮に対して防御的に作用した。このマイオカインの骨格筋細胞保護に関わる分子やシグナル伝達経路を解析中であり、リン酸化シグナルの候補が明らかになりつつある。
3.このマイオカインの遺伝子欠損マウスを動脈硬化発症マウスと交配し、二重変異マウスを作成済みであり、マイオカインの動脈硬化における役割を解析中である。
4.このマイオカインの遺伝子欠損マウスに対して、心筋梗塞モデルを作成し、心筋リモデリング、心不全状態を評価して、マイオカインの虚血性心疾患における役割を解析中である。予備検討ではこのマイオカインが心筋リモデリングに保護的に作用していた。
5.骨格筋萎縮により発現変化を示すマイオカインをスクリーニング中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現時点では、遺伝子欠損マウスあるいはリコンビナント蛋白を用いた解析にて、骨格筋保護作用を有する2種類のマイオカインを見出している。1つ目のマイオカインであるNDNFは骨格筋萎縮に対して防御的に作用することやそのシグナル機序も明らかとなっている。もう一つのマイオカインは培養系において骨格筋細胞保護的に作用しており、シグナル伝達経路も明らかになりつつある。従って、これらマイオカインの骨格筋機能に対する作用は細胞レベルと個体レベルで明らかになりつつある。これらの達成度は当初の研究計画の予定を考えると順調である。一方で、マイオカインの心血管疾患（動脈硬化と虚血性心疾患）に対する作用の解析は進行中であるが、マウスの交配に要する時間や長期にわたる解析時間が必要であることを考慮するとこれらの達成度も順調であると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
加齢関連疾患（骨格筋障害、動脈硬化、虚血性心疾患）におけるマイオカインの役割と分子機構を明らかにするため、前年度までの研究成果を踏まえて、以下の解析を行う。
1.前年度までに、遺伝子欠損マウスと培養骨格筋細胞を用いた検討にて、骨格筋保護的に作用するマイオカインNDNFと2つ目のマイオカインを見出した。今後は、2つ目のマイオカインの遺伝子過剰発現系とリコンビナント蛋白などを用いて、マイオカインの骨格筋障害に対する作用を解析する。さらに、骨格筋保護に関連する詳細なシグナル伝達機構を解明する。
2.現在進行中である、遺伝子欠損マウスに対しての動脈硬化モデルと心筋梗塞モデルの作成を継続し、マイオカインの心血管疾患（動脈硬化、虚血性心疾患）における役割とシグナル伝達機序を解明する。
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Report
(3 results)
Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Important Role of Concomitant Lymphangiogenesis for Reparative Angiogenesis in Hindlimb Ischemia.2021
Author(s)
Pu Z, Shimizu Y, Tsuzuki K, Suzuki J, Hayashida R, Kondo K, Fujikawa Y, Unno K, Ohashi K, Takefuji M, Bando YK, Ouchi N, Calvert JW, Shibata R, Murohara T.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: -
Issue: 6
Pages: 2006-2018
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A novel selective PPARα modulator, pemafibrate promotes ischemia-induced revascularization through the eNOS-dependent mechanisms.2020
Author(s)
Kawanishi H, Ohashi K, Ogawa H, Otaka N, Takikawa T, Fang L, Ozaki Y, Takefuji M, Murohara T, Ouchi N.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 15
Issue: 6
Pages: e0235362-e0235362
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Adipolin/C1q/Tnf-related protein 12 prevents adverse cardiac remodeling after myocardial infarction.2020
Author(s)
Takikawa T, Ohashi K, Ogawa H, Otaka N, Kawanishi H, Fang L, Ozaki Y, Eguchi S, Tatsumi M, Takefuji M, Murohara T, Ouchi N.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 15
Issue: 12
Pages: e0243483-e0243483
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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