Molecular pathogenesis of human disorders associated with deficiencies in the DNA repair and environmental stress response systems
Project/Area Number |
20H00629
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Medium-sized Section 63:Environmental analyses and evaluation and related fields
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Research Institution | Nagoya University |
Principal Investigator |
荻 朋男 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80508317)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
光武 範吏 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (50404215)
真下 知士 東京大学, 医科学研究所, 教授 (80397554)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥45,370,000 (Direct Cost: ¥34,900,000、Indirect Cost: ¥10,470,000)
Fiscal Year 2022: ¥11,310,000 (Direct Cost: ¥8,700,000、Indirect Cost: ¥2,610,000)
Fiscal Year 2021: ¥15,730,000 (Direct Cost: ¥12,100,000、Indirect Cost: ¥3,630,000)
Fiscal Year 2020: ¥18,330,000 (Direct Cost: ¥14,100,000、Indirect Cost: ¥4,230,000)
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Keywords | 環境ストレス・環境変異原 / DNA修復・転写共役修復 / ゲノムインスタビリティ / DNA修復欠損性疾患 / がん・老化関連疾患 |
Outline of Research at the Start |
生体内外の環境に由来する様々なストレス (環境ストレス)に対して、生物が適切な遺伝子発現の制御と遺伝情報の恒常性を維持するために必要となる、「環境ストレス応答・ゲノム修復システム」の全体像を理解する。また、その破綻により発症するがん、老化、代謝異常などのヒト疾患の病態解明をおこなう。これにより、将来的な治療法・予防法開発に結びつく知識の蓄積を目指す。
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Outline of Annual Research Achievements |
環境ストレスの多くは、生物の遺伝情報が格納されるゲノムDNAに損傷を誘発する。DNA損傷は適切な遺伝子の発現を妨げることで、細胞機能の維持に障害をきたすと同時に、DNA合成を阻害し遺伝情報の劣化をもたらす。このため、環境ストレスへの過度な曝露は、老化や発がんを含む様々な疾患の発症と密接に関係する。本研究では、生体内外の環境に由来する様々なストレスに起因するDNA損傷に対する、DNA修復機構や環境ストレス応答機構の分子メカニズムの作動原理と、これらが障害されることで生じる生体影響について、トランスオミクス解析 (ゲノム/遺伝子発現/モデル動物/ヒト疾患症例)を用いた横断的な研究により理解を深め、関連するヒト疾患の病態解明を目指している。 環境ストレス応答機構に異常を持つ複数系統のモデルマウスについて、継続した解析を実施した。その中で、アルデヒド代謝異常を示すモデルマウスと転写共役修復機構に異常を示すモデルマウスについて解析したところ、アルデヒド代謝異常と転写共役修復異常をそれぞれ個別に示す個体と比較して、両者の異常を同時に示す個体では、表現型がより重篤になることが判明した。アルデヒド代謝異常と転写共役修復機構の関係について、より詳細な検討を進めるため、DNA損傷の1種であるDNA-蛋白質間架橋 (DNA-protein crosslink: DPC)の発生と修復をゲノムワイドに検出する新たな技術としてDPC-seqを構築した。DPC-seq解析、精密質量分析による相互作用解析、モデル細胞を用いた分子・細胞生物学的解析から、転写が活発に行われているゲノム領域のDPC除去に転写共役修復機構が関与することが明らかとなった。
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Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(4 results)
Research Products
(59 results)
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[Journal Article] Patients with keratinization disorders due to ABCA12 variants showing pityriasis rubra pilaris phenotypes.2023
Author(s)
Takeichi T, Hamada T, Yamamoto M, Ito Y, Kawaguchi A, Kobashi H, Yoshikawa T, Koga H, Ishii N, Nakama T, Muro Y, Ogi T, Akiyama M.
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Journal Title
J Dermatol.
Volume: 51
Issue: 1
Pages: 101-105
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] The iodide transporter Slc26a7 impacts thyroid function more strongly than Slc26a4 in mice.2022
Author(s)
Yamaguchi N, Suzuki A, Yoshida A, Tanaka T, Aoyama K, Oishi H, Hara Y, Ogi T, Amano I, Kameo S, Koibuchi N, Shibata Y, Ugawa S, Mizuno H, Saitoh S
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 12
Issue: 1
Pages: 11259-11259
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Protein instability associated with AARS1 and MARS1 mutations causes Trichothiodystrophy2021
Author(s)
Botta E, Theil AF, Raams A, Caligiuri G, Giachetti S, Bione S, Accadia M, Lombardi A, Smith DEC, Mendes MI, Swagemakers SMA, van der Spek PJ, Salomons GS, Hoeijmakers JHJ, Yesodharan D, Nampoothiri S, Ogi T, Lehmann AR, Orioli D, Vermeulen W.
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Journal Title
Human Molecular Genetics
Volume: 30
Issue: 18
Pages: 1711-1720
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Updated allele frequencies of SERPINB7 founder mutations in Asian patients with Nagashima-type palmoplantar keratosis/keratoderma.2021
Author(s)
Ito Y, Takeichi T, Ikeda K, Tanahashi K, Yoshikawa T, Murase Y, Muro Y, Kawakami Y, Nakamura Y, Matsuyama K, Muto J, Oiso N, Morizane S, Sugiura K, Suga Y, Seishima M, Kawada A, Ogi T, Akiyama M.
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Journal Title
J Dermatol Sci
Volume: 103
Issue: 2
Pages: 116-119
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Digenic mutations in ALDH2 and ADH5 impair formaldehyde clearance and cause a multisystem disorder, AMeD syndrome2020
Author(s)
Oka Y, Hamada M, Nakazawa Y, ..., Tanaka M, Suganami T, Nakada S, Mitsutake N, Hara Y, Kato K, ..., Kaneko H, Matsumoto N, Matsuda F, Matsuo K, Takahashi Y, Mashimo T, Kojima S, Ogi T
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Journal Title
Science Advances
Volume: 6
Issue: 51
Pages: 7197-7197
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Biallelic VPS35L pathogenic variants cause 3C/Ritscher-Schinzel-like syndrome through dysfunction of retriever complex.2020
Author(s)
Kato K, Okuno Y, Vasilev FF, Otomo T, Oishi H, Muramatsu H, Kawano Y, Oka Y, Nakazawa Y, Ogi T, Takahashi Y, Saitoh S.
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Journal Title
Journal of Medical genetics
Volume: 57
Issue: 4
Pages: 245-253
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Topoisomerase I-driven repair of UV-induced damage in NER-deficient cells2020
Author(s)
Saha Liton Kumar、Wakasugi Mitsuo、Akter Salma、Prasad Rajendra、Wilson Samuel H.、Shimizu Naoto、Sasanuma Hiroyuki、Huang Shar-yin Naomi、Agama Keli、Pommier Yves、Matsunaga Tsukasa、Hirota Kouji、Iwai Shigenori、Nakazawa Yuka、Ogi Tomoo、Takeda Shunichi
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Journal Title
Proceedings of the National Academy of Sciences
Volume: 117
Issue: 25
Pages: 14412-14420
DOI
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Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] 転写と共役したDNA修復機構にはRNAPIIのユビキチン化修飾が必須である.2020
Author(s)
中沢由華, 原雄一郎, 岡泰由, 小峯起, Diana van den Heuvel, 郭朝万, 大学保一, 磯野真由, 何予希, 嶋田繭子, 加藤香奈, 賈楠, 橋下悟, 田中都, 祖父江顕, 光武範吏, 菅波孝祥, 増田章男, 大野欽司, 中田慎一郎, 真下知士, 山中宏二, Martijn S. Luijsterburg, 荻朋男.
Organizer
第10回 名古屋大学医学系研究科・生理学研究所合同シンポジウム
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