Development of novel recombinant adenoviruses

• Project/Area Number: 20H00664
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 90:Biomedical engineering and related fields
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Mizuguchi Hiroyuki 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (50311387)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥44,850,000 (Direct Cost: ¥34,500,000、Indirect Cost: ¥10,350,000); Fiscal Year 2022: ¥10,920,000 (Direct Cost: ¥8,400,000、Indirect Cost: ¥2,520,000); Fiscal Year 2021: ¥10,920,000 (Direct Cost: ¥8,400,000、Indirect Cost: ¥2,520,000); Fiscal Year 2020: ¥12,090,000 (Direct Cost: ¥9,300,000、Indirect Cost: ¥2,790,000)
• Keywords: ウイルス / 遺伝子 / 癌 / 免疫学 / バイオテクノロジー

Outline of Research at the Start

本研究では、抗ヒト5型アデノウイルス（Ad）抗体による影響を受けないヒト35型Adをベースとした腫瘍溶解性ウイルスやヘキソン改変Ad（非増殖型Adベクターおよび腫瘍溶解性Ad）、さらにはゲノム編集用Adベクター系を確立し、Adを用いた遺伝子治療（ウイルス療法やワクチンを含む）や基礎研究への進展に資する基盤技術開発を行う。

Outline of Final Research Achievements

Replication-incompetent adenovirus (Ad) vectors induce moderate levels of innate immunity and have relatively high thermostability, making them very attractive as potential vaccine vectors. In addition, oncolytic Ad are among the most promising oncolytic viruses. In this study, we have done several basic studies about the improvement of recombinant Ad. Following recombinant Ad were developed and evaluated. Oncolytic Ad fully composed of human Ad serotype 35, hexon/fiber-modified Ad vectors for circumventing neutralizing anti-Ad antibodies, and Ad vectors having gene editing functions.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、腫瘍溶解性AdやAdベクターワクチン、さらにはゲノム編集と組み合わせた遺伝子治療への応用に向けて、研究代表者が有する世界で最先端のAd改変技術を駆使することで、新しい視点からベクター開発（改良）と関連する応用研究を進めるものであり、独創性が高く、学術的意義が大きい。また、日本独自の高性能ベクター開発は、その汎用性の観点から国益を考えたうえでも最重要研究課題の一つであり、その社会的意義は極めて大きい。

Research Products

• [Journal Article] Treatment of human pancreatic cancers following local and systemic administration of oncolytic adenovirus serotype 35. (2023)
  • Author(s): Ono R., Takayama K., Onishi R., Tokuoka S., Sakurai F., Mizuguchi H.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 43 Issue: 2 Pages: 537-546
  • DOI: 10.21873/anticanres.16190
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 新規アデノウイルス製剤 ～非増殖型ベクターと腫瘍溶解性ウイルス～ (2023)
  • Author(s): 水口裕之
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: -
• [Journal Article] 腫瘍溶解性ウイルスによる抗腫瘍免疫の活性化とがん免疫療法との併用 (2023)
  • Author(s): 櫻井文教、水口裕之
  • Journal Title: ドラックデリバリーシステム Volume: 38 Pages: 24-30
• [Journal Article] Effects of pre-existing anti-adenovirus antibodies on transgene expression levels and therapeutic efficacies of arming oncolytic adenovirus. (2022)
  • Author(s): Ono R., Nishimae F., Wakida T., Sakurai F., Mizuguchi H.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 12 Issue: 1 Pages: 21560-21560
  • DOI: 10.1038/s41598-022-26030-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A dopamine antagonist, domperidone, enhances the replication of an oncolytic adenovirus in human tumor cells. (2022)
  • Author(s): Nishimae F., Sakurai F., Ono R., Onishi R., Takayama K., Mizuguchi H.
  • Journal Title: J. Gen. Virol. Volume: 103 Issue: 6 Pages: 001752-001752
  • DOI: 10.1099/jgv.0.001752
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] アデノウイルスベクターワクチン設計のサイエンス ～COVID-19に対するワクチン開発を中心に～ (2022)
  • Author(s): 水口裕之
  • Journal Title: 別冊・医学のあゆみ Volume: ー Pages: 83-88
• [Journal Article] アデノウイルスベクターワクチンの現状と展望 (2022)
  • Author(s): 水口裕之
  • Journal Title: ドラックデリバリーシステム Volume: 37 Pages: 421-428
• [Journal Article] Adenovirus vector-based vaccine for infectious diseases. (2022)
  • Author(s): Sakurai F., Tachibana M., Mizuguchi H.
  • Journal Title: Drug Metab. Pharmacokinet. Volume: 42 Pages: 100432-100432
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2021.100432
  • NAID: 210000173033
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transduction Properties of an Adenovirus Vector Containing Sequences Complementary to a Liver-Specific microRNA, miR-122a, in the 3′-Untranslated Region of the E4 Gene in Human Hepatocytes from Chimeric Mice with Humanized Liver (2021)
  • Author(s): Sakurai Fuminori, Tsukamoto Tomohito, Ono Ryosuke, Nishimae Fumitaka, Shiota Aoi, Iizuka Shunsuke, Shimizu Kahori, Sakai Eiko, Ishida Yuji, Tateno Chise, Chayama Kazuaki, Mizuguchi Hiroyuki
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 44 Issue: 10 Pages: 1506-1513
  • DOI: 10.1248/bpb.b21-00394
  • NAID: 130008095771
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2021-10-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fiber-Knob Region of Adenovirus Type 5 Vector Promotes Migration of A549 Cells (2021)
  • Author(s): Kano Junpei、Koizumi Naoya、Terada Airi、Matsuoka Ayana、Hirai Takamasa、Nomura Tetsuya、Mizuguchi Hiroyuki、Utoguchi Naoki
  • Journal Title: BPB Reports Volume: 4 Issue: 1 Pages: 17-21
  • DOI: 10.1248/bpbreports.4.1_17
  • NAID: 130007980821
  • ISSN: 2434-432X
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A selective cytotoxic adenovirus vector for concentration of pluripotent stem cells in human pluripotent stem cell-derived neural progenitor cells. (2021)
  • Author(s): Hirai T., Kono K., Sawada R., Kuroda T., Yasuda S., Matsuyama S., Matsuyama A., Koizumi N., Utoguchi N., Mizuguchi H., Sato Y.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 11 Issue: 1 Pages: 11407-11407
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90928-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The infectivity of progeny adenovirus in the presence of neutralizing antibody (2021)
  • Author(s): Hirai Takamasa、Sato Anna、Koizumi Naoya、Kurioka Yoh、Suzuki Yui、Kano Junpei、Yamakawa Makie、Nomura Tetsuya、Fujii Makiko、Sakurai Fuminori、Mizuguchi Hiroyuki、Watanabe Yoshiteru、Utoguchi Naoki
  • Journal Title: Journal of General Virology Volume: 102 Issue: 4 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1099/jgv.0.001590
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficient antitumor effects of a novel oncolytic adenovirus fully composed of species B adenovirus serotype 35 (2021)
  • Author(s): Ono Ryosuke、Takayama Kosuke、Sakurai Fuminori、Mizuguchi Hiroyuki
  • Journal Title: Molecular Therapy - Oncolytics Volume: 20 Pages: 399-409
  • DOI: 10.1016/j.omto.2021.01.015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] アデノウイルスベクターワクチン設計のサイエンス ～COVID-19に対するワクチン開発を中心に～ (2021)
  • Author(s): 水口裕之
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 279 Pages: 999-1004
• [Journal Article] Optimization of an E1A Gene Expression Cassette in an Oncolytic Adenovirus for Efficient Tumor Cell Killing Activity (2021)
  • Author(s): SAKURAI FUMINORI、NISHIMAE FUMITAKA、TAKAYAMA KOSUKE、MIZUGUCHI HIROYUKI
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 41 Issue: 2 Pages: 773-782
  • DOI: 10.21873/anticanres.14829
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adenovirus Vector?Induced IL-6 Promotes Leaky Adenoviral Gene Expression, Leading to Acute Hepatotoxicity (2020)
  • Author(s): Shimizu Kahori、Sakurai Fuminori、Iizuka Shunsuke、Ono Ryosuke、Tsukamoto Tomohito、Nishimae Fumitaka、Nakamura Shin-ichiro、Nishinaka Toru、Terada Tomoyuki、Fujio Yasushi、Mizuguchi Hiroyuki
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 206 Issue: 2 Pages: 410-421
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2000830
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Photoactivatable oncolytic adenovirus for optogenetic cancer therapy. (2020)
  • Author(s): Hagihara Y., Sakamoto A., Tokuda T., Yamashita T., Ikemoto S., Kimura A., Haruta M., Sasagawa K., Ohta J., Takayama K., Mizuguchi H.
  • Journal Title: Cell Death Dis. Volume: 11 Issue: 7 Pages: 570-570
  • DOI: 10.1038/s41419-020-02782-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oncolytic Virus-Mediated Targeting of the ERK Signaling Pathway Inhibits Invasive Propensity in Human Pancreatic Cancer. (2020)
  • Author(s): Koujima T., Tazawa H., Ieda T., Araki H., Fushimi T., Shoji R., Kuroda S., Kikuchi S., Yoshida R., Umeda Y., Teraishi F., Urata Y., Mizuguchi H., Fujiwara T.
  • Journal Title: Mol. Ther. Oncolysis. Volume: 17 Pages: 107-117
  • DOI: 10.1016/j.omto.2020.03.016
  • NAID: 120006869596
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immune Modulation by Telomerase-Specific Oncolytic Adenovirus Synergistically Enhances Antitumor Efficacy with Anti-PD1 Antibody. (2020)
  • Author(s): Kanaya N., Kuroda S., Kakiuchi Y., Kumon K., Tsumura T., Hashimoto M., Morihiro T., Kubota T., Aoyama K., Kikuchi S., Nishizaki M., Kagawa S., Tazawa H., Mizuguchi H., Urata Y., Fujiwara T.
  • Journal Title: Mol. Ther. Volume: 28 Issue: 3 Pages: 794-804
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2020.01.003
  • NAID: 120006952300
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒト35型腫瘍溶解性アデノウイルスによるウイルス感染非依存的な抗腫瘍効果誘導機構の解析 (2023)
  • Author(s): 徳岡空良、小野良輔、立花雅史、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] 様々な細胞株におけるCRISPR-Cas13システム適用可能性の検討 (2023)
  • Author(s): 小阪田悠生、朝山晃、塚本智仁、酒井英子、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] Evaluation of anti-tumor effects of oncolytic adenovirus serotype-35 via activation of natural killer cells (2022)
  • Author(s): 小野良輔、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 腫瘍溶解性35型アデノウイルスによるNK細胞の活性化を利用した新規がん治療法の開発 (2022)
  • Author(s): 小野良輔、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 第72回日本薬学会 関西支部総会・大会
• [Presentation] CRISPR-Cas9および-Cas12aによる遺伝子ノックイン効率の比較検討 (2022)
  • Author(s): 朝山晃、塚本智仁、酒井英子、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 第72回日本薬学会 関西支部総会・大会
• [Presentation] 中和抗体回避能を有したヘキソン・ファイバー改変アデノウイルスベクターシステムの開発 (2022)
  • Author(s): 塩田葵、北嶋祐里、池本星南、大西里佳、鎌田春彦、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 第72回日本薬学会 関西支部総会・大会
• [Presentation] アデノウイルスベクターワクチンの鼻腔内投与によるワクチン効果誘導における基礎的検討 (2022)
  • Author(s): 脇田拓朗、塩田葵、大西里佳、平井敏郎、吉岡靖雄、櫻井文教、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 第72回日本薬学会 関西支部総会・大会
• [Presentation] 高いベクター産生量を示す改良型35型アデノウイルスベクターワクチンの開発 (2022)
  • Author(s): 大西里佳、池本星南、塩田葵、塚本智仁、朝山晃、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 第72回日本薬学会 関西支部総会・大会
• [Presentation] Development of a replication-incompetent adenovirus vector and oncolytic adenovirus containing microRNA-mediated post-transcriptional de-targeting system (2022)
  • Author(s): Fuminori Sakurai, Hiroyuki Mizuguchi
  • Organizer: 日本薬物動態学会第37回年会
  • Invited
• [Presentation] Oncolytic adenovirus serotype-35 suppresses tumor growth via activation of natural killer cells (2022)
  • Author(s): Ryosuke Ono, Fuminori Sakurai, Hiroyuki Mizuguchi
  • Organizer: 14th International Oncolytic Virotherapy Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 次世代アデノウイルス製剤の開発基盤研究 ～遺伝子治療、ウイルス療法からワクチンまで～ (2022)
  • Author(s): 水口裕之
  • Organizer: ACTjapanフォーラム
  • Invited
• [Presentation] 高効率なin vivoゲノム編集を目指した核局在向上型CRISPR-Cas12aシステム搭載アデノウイルスベクターの開発 (2022)
  • Author(s): 塚本智仁、水田陽菜、酒井英子、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] 35型腫瘍溶解性アデノウイルスによる抗腫瘍効果誘導メカニズムの解明 (2022)
  • Author(s): 小野良輔、高山耕輔、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] Adenovirus Death Protein (ADP)遺伝子を保持したアデノウイルスベクターの開発 (2022)
  • Author(s): 塩田葵、西前文敬、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] 高効率に産生可能な35型Adベクターワクチンの開発 (2022)
  • Author(s): 大西里佳、池本星南、塩田葵、塚本智仁、朝山晃、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] CRISPR-Cas9および-Cas12aによるノックイン法の比較を可能とするレポーター細胞の開発 (2022)
  • Author(s): 朝山晃、塚本智仁、酒井英子、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] 35型アデノウイルスを基本骨格とした新規腫瘍溶解性アデノウイルスの開発 (2021)
  • Author(s): 櫻井文教、小野良輔、高山耕輔、水口裕之
  • Organizer: 第37回日本DDS学会学術集会
• [Presentation] miRNAによる遺伝子発現制御機構を利用した次世代アデノウイルスベクターの開発と肝障 (2021)
  • Author(s): 櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 第48回日本毒性学会学術年会
  • Invited
• [Presentation] Development of a novel oncolytic adenovirus based on adenovirus serotype 35 (2021)
  • Author(s): Fuminori Sakurai, Ryosuke Ono, Hiroyuki Mizuguchi
  • Organizer: 第27回日本遺伝子細胞治療学会
  • Invited
• [Presentation] Efficient anti-tumor effects of a novel oncolytic adenovirus fully composed of species B2 adenovirus serotype 35 (2021)
  • Author(s): 小野良輔、高山耕輔、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 第27回日本遺伝子細胞治療学会
• [Presentation] Elucidation of the mechanism of adenovirus vector-induced hepatotoxicity during the early phase after systemic administration -involvement of inflammatory cytokine-induced leaky adenoviral gene expression (2021)
  • Author(s): Fuminori Sakurai, Kahori Shimizu, Shunsuke Iizuka, Ryosuke Ono, Tomohito Tsukamoto, Fumitaka Nishimae, Shin-ichiro Nakamura, Toru Nishinaka, Tomoyuki Terada, Yasushi Fujio, and Hiroyuki Mizuguchi
  • Organizer: 第27回日本遺伝子細胞治療学会
• [Presentation] Novel oncolytic adenovirus fully composed of adenovirus serotype 35 for treatment of pancreatic cancer. (2021)
  • Author(s): 小野良輔、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 核局在性向上型Cas12a搭載アデノウイルスベクターによるゲノム編集効率の評価 (2021)
  • Author(s): 水田陽菜、塚本智仁、酒井英子、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 第71回日本薬学会関西支部総会・大会
• [Presentation] Replication competent adenovirus (RCA) の出現を抑制可能なアデノウイルスベクターシステムの最適化 (2021)
  • Author(s): 塩田葵、西前文敬、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 第71回日本薬学会関西支部総会・大会
• [Presentation] 新興・再興感染症に対するアデノウイルスベクターワクチン ～COVID-19に対するワクチン開発を中心に～ (2021)
  • Author(s): 水口裕之
  • Organizer: 第25回日本ワクチン学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] アデノウイルスベクターの基本的性質、作製法、応用例について (2021)
  • Author(s): 水口裕之
  • Organizer: 千里ライフサイエンス財団技術講習会
  • Invited
• [Presentation] 異なる血清型のアデノウイルスを基盤とした新規腫瘍溶解性アデノウイルスの開発と機能評価 (2021)
  • Author(s): 小野良輔、高山耕輔、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 日本薬学会 第141年会
• [Presentation] 新規制限増殖型アデノウイルスを用いた高効率な末梢循環腫瘍細胞の検出に関する検討 (2021)
  • Author(s): 池本星南、櫻井文教、高山耕輔、岡部隆宏、十合晋作、水口裕之
  • Organizer: 日本薬学会 第141年会
• [Presentation] Adenovirus Death Protein (ADP)を保持したアデノウイルスベクターの開発 (2021)
  • Author(s): 塩田葵、西前文敬、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 日本薬学会 第141年会
• [Presentation] Efficient antitumor effects of a novel oncolytic adenovirus fully composed of species B2 adenovirus serotype 35 (2020)
  • Author(s): 小野良輔、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Patent(Industrial Property Rights)] ヘキソン改変型アデノウイルスベクター (2022)
  • Inventor(s): 水口裕之、櫻井文教、鎌田春彦
  • Industrial Property Rights Holder: 水口裕之、櫻井文教、鎌田春彦
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2022-102883
  • Filing Date: 2022