Medical application of biodegradable injectable polymer gels having controllable degradation periods

• Project/Area Number: 20H00670
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 90:Biomedical engineering and related fields
• Research Institution: Kansai University
• Principal Investigator: 大矢 裕一 関西大学, 化学生命工学部, 教授 (10213886)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高井 真司 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (80288703)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥45,630,000 (Direct Cost: ¥35,100,000、Indirect Cost: ¥10,530,000); Fiscal Year 2024: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2023: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2021: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2020: ¥20,800,000 (Direct Cost: ¥16,000,000、Indirect Cost: ¥4,800,000)
• Keywords: インジェクタブルポリマーゲ / 生分解性ポリマー / ドラッグデリバリー / 癒着防止 / 血管塞栓 / インジェクタブルポリマーゲル / インジェクタブルポリマー / ゾルゲル転移 / 生分解性高分子 / 再生医療 / 脂肪由来幹細胞 / ドラッグデリバリーシステム

Outline of Research at the Start

温度に応答してゾル状態からゲル状態へと転移するポリマーは，注射可能で体内でゲル化するインジェクタブルポリマー(IP)として医療用材料として利用可能である。本研究では，独自に開発した体内での分解時間の自在制御が可能なIPに，さらに組織接着性を付与し，五十肩等の慢性痛などを治療する血管塞栓療法材，腹腔鏡手術で使用可能な癒着防止材，抗原とアジュバントを望む放出パターンで徐放するワクチン製剤，麻酔効果を持続させる麻酔薬徐放製剤として応用する。

Outline of Annual Research Achievements

体内へ注入後，体温に応答してヒドロゲルを形成する温度応答型生分解性インジェクタブルポリマー(IP)の医療応用について検討した。本IPシステムは，温度上昇に伴いゲル化する際に，チオール-エン反応により共有結合架橋を形成する点に特徴がある。今年度は，このIPシステムの，(1)分子構造とゲル化能との関係についての体系的検討，(2)IPゲル中での脂肪由来幹細胞(AdSC)の未分化状態維持，(3)抗原とアジュバントを徐放することによるワクチンとしての免疫付与効果の増強，(4)ゲルからの麻酔薬（レボブピバカイン）徐放効果の動物実験による効果確認，について検討を行なった。
(1)従来型のABA型トリブロック共重合体(tri-PCG:ABA)に加えて，ブロック配列が逆となったBABトリブロック共重合体(BAB)，4分岐型PEGを使用した分岐ブロック共重合体4-armについて，疎水性セグメント(Poly(caprolactone-co-glycolic acid)の長さやモノマー組成を体系的に変化させ，それらとゲル化温度との関係を明らかにした。
(2)マウスより単離したAdSCをIPゲル中で保持したのちに未分化マーカーの発現をRT-PCR法により定量し，未分化状態が維持されていることを確認した。
(3)抗原とアジュバント(CpG-DNA)を内包させたゲルからの徐放について検討を行なった。その結果，CpG-DNAと静電相互作用しtri-PCG-OSu末端に導入したスクシンイミドと共有結合可能なポリリシンを使用した時に顕著な徐放効果が確認された。これを担ガンマウスを使用したがん免疫療法への適応を検討した結果，腫瘍増殖抑制効果が観測された。
(4)麻酔薬としてレボブピバカインを選択し，IP製剤と混合してゲル化させて，モデルマウスに局所投与したところ，麻酔鎮痛効果の延長が確認された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでにIPの構造最適化，マウスによる癒着防止効果の確認，組織接着性の付与，幹細胞を利用した細胞療法システム，徐放型ワクチン製剤，麻酔薬徐放製剤，細胞毒性評価については，一定の効果が確認され，予定以上に順調に進んでいる。一方で，大型動物による癒着防止効果の確認および血管塞栓材としての評価はやや遅れている。これらを総合して考えると全体としてはおおむね順調に展開していると言える。

Strategy for Future Research Activity

今年度に確立した動物実験モデル系を使用して，引き続き徐放型ワクチン製剤による癌免疫療法効果の再現性の確認，麻酔薬徐放製剤による麻酔鎮痛効果の持続性向上の確認を行う。また，IPゲル内部でのAdSC生存期間の延長と任意の方向への分化誘導を意図した，細胞接着性の付与について検討をおこなう。また，血管塞栓に必要なゲルの力学的強度と血管壁への接着性を高める分子設計を行うとともに，狙った時間・場所においてゲルを除去できる系を作成することを目的として，光照射などによりゲルをゾルへと変換するシステムを構築する。

Research Products

• [Journal Article] A systematic study on the effects of the structure of block copolymers of PEG and poly(ε-caprolactone-co-glycolic acid) on their temperature-responsive sol-to-gel transition behavior (2023)
  • Author(s): Y. Ohya, H. Yonezawa, C. Moriwaki, N. Murase, A. Kuzuya
  • Journal Title: Polymer Chemistry Volume: 14 Issue: 12 Pages: 1350-1358
  • DOI: 10.1039/d2py01574a
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of multipotency in adipose-derived stem cells after culture in temperature-responsive injectable polymer hydrogels (2022)
  • Author(s): N. Mayumi, N. Murase, Y. Yoshizaki, A. Kuzuya, Y. Ohya
  • Journal Title: Polymer Journal Volume: 55 Issue: 3 Pages: 261-271
  • DOI: 10.1038/s41428-022-00739-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synthesis of degradable double network gels using a hydrolysable cross-linker (2022)
  • Author(s): T. Yokoi, A. Kuzuya, T. Nakajima, T. Kurokawa, J. P. Gong, Y. Ohya
  • Journal Title: Polymer Chemistry Volume: 13 Issue: 25 Pages: 3756-3762
  • DOI: 10.1039/d2py00360k
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Temperature-responsive biodegradable injectable polymers with tissue adhesive properties (2021)
  • Author(s): Fujiwara Soichiro、Yoshizaki Yuta、Kuzuya Akinori、Ohya Yuichi
  • Journal Title: Acta Biomaterialia Volume: 135 Pages: 318-330
  • DOI: 10.1016/j.actbio.2021.08.033
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cellular therapy for myocardial ischemia using a temperature-responsive biodegradable injectable polymer system with adipose-derived stem cells (2021)
  • Author(s): Yoshizaki Yuta、Ii Masaaki、Takai Hiroki、Mayumi Nozomi、Fujiwara Soichiro、Kuzuya Akinori、Ohya Yuichi
  • Journal Title: Science and Technology of Advanced Materials Volume: 22 Issue: 1 Pages: 627-642
  • DOI: 10.1080/14686996.2021.1938212
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Postoperative Adhesion Prevention Using a Biodegradable Temperature-Responsive Injectable Polymer System and Concomitant Effects of the Chymase Inhibitor (2021)
  • Author(s): Yoshizaki Yuta、Nagata Takuya、Fujiwara Soichiro、Takai Shinji、Jin Denan、Kuzuya Akinori、Ohya Yuichi
  • Journal Title: ACS Applied Bio Materials Volume: 4 Issue: 4 Pages: 3079-3088
  • DOI: 10.1021/acsabm.0c01467
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Modification of decellularized vascular xenografts with 8‐arm polyethylene glycol suppresses macrophage infiltration but maintains graft degradability (2020)
  • Author(s): Mahara Atsushi、Kitai Marina、Masunaga Hiroyasu、Hikima Takaaki、Ohya Yuichi、Sasaki Sono、Sakurai Shinichi、Yamaoka Tetsuji
  • Journal Title: Journal of Biomedical Materials Research Part A Volume: 108 Issue: 10 Pages: 2005-2014
  • DOI: 10.1002/jbm.a.36960
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sustained Drug-Releasing Systems Using Temperature-Responsive Injectable Polymers Containing Liposomes (2020)
  • Author(s): Yuta Yoshizaki, Hiroki Yamamoto, Akinori Kuzuya, Yuichi Ohya
  • Journal Title: ACS Symposium Series Volume: 1350 Pages: 35-45
  • DOI: 10.1021/bk-2020-1350
  • ISBN: 9780841238145, 9780841298996
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cellular attachment behavior on biodegradable polymer surface immobilizing endothelial cell-specific peptide (2020)
  • Author(s): Y. Ohya, K. Nishimura, H. Sumida, Y. Yoshizaki, A. Kuzuya, A. Mahara, T. Yamaoka,
  • Journal Title: Journal of Biomaterials Science. Polymer Edition Volume: in press Issue: 11 Pages: 1475-1488
  • DOI: 10.1080/09205063.2020.1762325
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 「関大メディカルポリマー」の開発と医療応用 (2020)
  • Author(s): 大矢裕一
  • Journal Title: 月刊 機能材料 Volume: M2005 Pages: 3-13
• [Journal Article] 生体内で分解される高分子：DDSと再生医療への応用 (2020)
  • Author(s): 大矢裕一
  • Journal Title: 現代化学 Volume: 589 Pages: 60-63
• [Presentation] 生分解性インジェクタブルポリマーの設計と医療応用 (2023)
  • Author(s): 大矢裕一
  • Organizer: 高分子学会関西支部地区幹事会講演会
  • Invited
• [Presentation] 光照射による選択的ゾル化が可能な温度応答型インジェクタブルゲルの開発 (2023)
  • Author(s): 笠谷いつき，芦田彩歌，村瀬敦郎，大矢裕一
  • Organizer: 日本バイオマテリアル学会関西ブロック第 17 回若手研究発表会
• [Presentation] 光照射により可溶化する温度応答型インジェクタブルゲルの開発 (2023)
  • Author(s): 笠谷いつき，芦田彩歌，村瀬敦郎，大矢裕一
  • Organizer: 第 27 回関西大学先端科学技術シンポジウム
• [Presentation] 生体高分子を架橋剤とした温度応答型インジェクタブルポリマーによる細胞デリバリー材料の創製 (2023)
  • Author(s): 村瀬敦郎，平野義明，大矢裕一
  • Organizer: 第 27 回関西大学先端科学技術シンポジウム
• [Presentation] Biodegradable injectable polymer systems exhibiting temperature-responsive covalent gelation for biomedical materials (2022)
  • Author(s): Y. Ohya
  • Organizer: International Symposium on Advanced Biomaterials
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Biodegradable injectable hydrogels for medical applications (2022)
  • Author(s): Y. Ohya, Y. Yoshizaki, N. Murase, A. Kuzuya
  • Organizer: 15th Japan-Belgium Symposium on Polymer Science
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 細胞接着性ペプチド導入による温度応答型インジェクタブルゲル内部での細胞機能保持 (2022)
  • Author(s): 村瀬敦郎，平野義明，大矢裕一
  • Organizer: 第44回日本バイオマテリアル学会大会
• [Presentation] 選択的光崩壊が可能な温度応答型生分解性インジェクタブルゲル (2022)
  • Author(s): 笠谷いつき，芦田彩歌，村瀬敦郎，大矢裕一
  • Organizer: 第44回日本バイオマテリアル学会大会
• [Presentation] 温度応答型ゾルゲル転移ポリマーの転移温度に及ぼす末端基および分子形態の影響 (2022)
  • Author(s): 森脇千尋，村瀬敦郎，大矢裕一
  • Organizer: 第44回日本バイオマテリアル学会大会
• [Presentation] 光照射部位のみを化学ゲル化させる温度応答型インジェクタブルポリマーシステムの開発 (2022)
  • Author(s): 芦田彩歌，村瀬敦郎，大矢裕一
  • Organizer: 第44回日本バイオマテリアル学会大会
• [Presentation] 生分解性スマートバイオマテリアルの設計と医療応用 (2022)
  • Author(s): 大矢裕一
  • Organizer: 第 31 回ポリマー材料フォーラム
  • Invited
• [Presentation] 細胞接着性ペプチドを導入した温度応答型インジェクタブルポリマーゲル中での細胞挙動の検討 (2022)
  • Author(s): 村瀬敦郎，平野義明，大矢裕一
  • Organizer: 第71回高分子討論会
• [Presentation] 光照射により可溶化する温度応答型インジェクタブルゲルの開発 (2022)
  • Author(s): 笠谷いつき，芦田彩歌，村瀬敦郎，大矢裕一
  • Organizer: 第 51 回医用高分子シンポジウム
• [Presentation] 温度による物理ゲル化後に光照射によって化学ゲルへと移行するインジェクタブルポリマーシステムの開発 (2022)
  • Author(s): 芦田彩歌, 眞弓のぞみ, 村瀬敦郎, 大矢裕一
  • Organizer: 第68回高分子研究発表会(神戸)
• [Presentation] Biodegradable injectable polymer systems exhibiting temperature-responsive irreversible gelation (2022)
  • Author(s): Y. Ohya
  • Organizer: 9th Forum on New Materials (CIMTEC2022)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ゼラチン架橋型温度応答性インジェクタブルポリマーによる細胞足場材料の創製 (2022)
  • Author(s): 村瀬敦郎，大矢裕一
  • Organizer: 第 71 回高分子学会年次大会
• [Presentation] 光照射により崩壊する温度応答型インジェクタブルポリマーの 調製 (2022)
  • Author(s): 笠谷いつき, 芦田彩歌, 村瀬敦郎, 大矢裕一
  • Organizer: 第 71 回高分子学会年次大会
• [Presentation] 生体高分子を架橋剤とした温度応答型インジェクタブルポリマーシステムの構築 (2022)
  • Author(s): 村瀬敦郎, 大矢裕一
  • Organizer: 日本化学会 第102春季年会
• [Presentation] Temperature-Responsive Injectable Polymer Systems Using Gelatin as a Crosslinker for Cellular Scaffold Materials (2022)
  • Author(s): M. Nobuo, Y. Ohya
  • Organizer: 2022 Hawaii - Joint Symposium - SFB + JSB
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Temperature-Responsive Biodegradable Injectable Hydrogel Containing Adipose-derived Stem Cells for Myocardial Ischemia (2022)
  • Author(s): Y. Ohya, Y. Yoshizaki, N. Mayumi, A. Kuzuya
  • Organizer: 2022 Hawaii - Joint Symposium - SFB + JSB
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Adipose-Derived Stem Cell Delivery Using Temperature-Responsive Biodegradable Injectable Hydrogel (2021)
  • Author(s): Y. Ohya, Y. Yoshiuzaki, N. Mayumi, A. Kuzuya
  • Organizer: The 2021 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Cellular Therapy Using Temperature-Responsive Biodegradable Injectable Hydrogel with Adipose-Derived Stem Cells for Myocardial Ischemia (2021)
  • Author(s): Y. Ohya, Y. Yoshizaki, N. Mayumi, A. Kuzuya
  • Organizer: The 8th Asian Biomaterials Congress(The 43rd JSB and 8th ABMC)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of Temperature-Responsive Injectable Polymer Systems Exhibiting Light-Triggered Cross-linking (2021)
  • Author(s): A. Ashida, N. Mayumi, N. Murase, Y. Ohya
  • Organizer: The 8th Asian Biomaterials Congress(The 43rd JSB and 8th ABMC)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 生分解性インジェクタブルポリマーゲル内での樹状細胞の活性化とがん免疫療法への応用 (2021)
  • Author(s): 堀井健大, 能﨑優太, 村瀬敦郎, 大矢裕一
  • Organizer: 第43回日本バイオマテリアル学会大会(第8回アジアバイオマテリアル学会併催)
• [Presentation] 生体高分子を架橋剤とした温度応答型インジェクタブルポリマー製剤の調製と細胞足場材料への応用 (2021)
  • Author(s): 村瀬敦郎, 大矢裕一
  • Organizer: 第43回日本バイオマテリアル学会大会
• [Presentation] 温度応答型インジェクタブルポリマーゲル内での免疫細胞の活性化とがん免疫療法への応用 (2021)
  • Author(s): 堀井健大, 能﨑優太, 村瀬敦郎, 大矢裕一
  • Organizer: 第70回高分子討論会
• [Presentation] Relationship between Sol-Gel Transition Temperature and Molecular Structure of BiodegradableTemperature-Responsive Injectable Polymers (2021)
  • Author(s): C. Moriwaki, K. Horii, N. Murase, Y. Ohya
  • Organizer: The 15th International Symposium in Science and Technology 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 温度応答型生分解性インジェクタブルポリマーの細胞免疫療法への応用 (2021)
  • Author(s): 堀井健大, 能﨑優太, 村瀬敦郎, 大矢裕一
  • Organizer: 第67回高分子研究発表会(神戸)
• [Presentation] 組織接着性を付与した生分解性インジェクタブルポリマーの血管塞栓材および癒着防止材としての応用 (2021)
  • Author(s): 大矢裕一, 藤原壮一郎, 能﨑優太, 葛谷明紀
  • Organizer: 第 50 回医用高分子シンポジウム
• [Presentation] 温度応答型生分解性インジェクタブルポリマーを用いた徐放性局所麻酔薬製剤の開発 (2021)
  • Author(s): 佐々木侑紀, 山本洋輝, 能﨑優太, 村瀬敦郎, 松井祐介, 戸部賢, 齋藤繁, 大矢裕一
  • Organizer: 第 50 回医用高分子シンポジウム
• [Presentation] 温度応答型生分解性インジェクタブルポリマーの免疫細胞療法への応用 (2021)
  • Author(s): 堀井健大, 能﨑太, 村瀬 敦郎, 大矢裕一
  • Organizer: 第 50 回医用高分子シンポジウム
• [Presentation] 温度に応答してゲル化した後，光照射により硬化するインジェクタブルポリマーシステムの開発 (2021)
  • Author(s): 芦田彩歌, 眞弓のぞみ, 村瀬敦郎, 大矢裕一
  • Organizer: 第70回高分子学会年次大会
• [Presentation] 分子構造制御による生分解性インジェクタブルポリマーのゾルゲル転移温度制御 (2021)
  • Author(s): 森脇千尋, 堀井健大, 村瀬敦郎, 大矢裕一
  • Organizer: 第70回高分子学会年次大会
• [Presentation] 生分解性インジェクタブルポリマーの免疫細胞療法への応用 (2021)
  • Author(s): 堀井健大, 能﨑優太, 村瀬敦郎, 大矢裕一
  • Organizer: 第70回高分子学会年次大会
• [Presentation] 組織接着性と共有結合ゲル形成能を有する温度応答型生分解性インジェクタブルポリマーの血管塞栓材としての応用 (2021)
  • Author(s): 大矢裕一, 葛谷明紀, 藤原壮一郎, 眞弓のぞみ, 能﨑優太
  • Organizer: 第32 回 高分子ゲル研究討論会
• [Presentation] 温度応答型生分解性インジェクタブルゲルの界面特性とバルク物性制御による血管塞栓材の開発 (2020)
  • Author(s): 大矢裕一, 藤原壮一郎, 眞弓のぞみ, 能﨑優太, 葛谷明紀
  • Organizer: 第69回高分子討論会
• [Presentation] 細胞療法を意図した幹細胞の多能性を保持する温度応答型生分解性インジェクタブルゲルの開発 (2020)
  • Author(s): 眞弓のぞみ, 能﨑優太, 葛谷明紀, 大矢裕一
  • Organizer: 第69回高分子討論会
• [Presentation] 脂肪由来幹細胞の多能性を保持する温度応答型インジェクタブルポリマーゲル (2020)
  • Author(s): 眞弓のぞみ, 能﨑優太, 葛谷明紀, 大矢裕一
  • Organizer: 第66回高分子研究発表会（神戸
• [Presentation] 温度応答型インジェクタブルポリマーの細胞免疫療法への応用 (2020)
  • Author(s): 堀井健大, 能﨑優太, 大矢裕一
  • Organizer: 第66回高分子研究発表会（神戸）
• [Presentation] 温度応答型生分解性インジェクタブルポリマーを用いた徐放型ワクチン製剤の開発 (2020)
  • Author(s): 能﨑優太, 葛谷明紀, 大矢裕一
  • Organizer: 第69回高分子学会年次大会
• [Presentation] 温度応答型生分解性インジェクタブルゲルを用いた脂肪由来間葉系幹細胞の多能性保持と細胞デリバリー (2020)
  • Author(s): 眞弓のぞみ, 能﨑優太, 藤原壮一郎, 葛谷明紀, 打田裕明, 根本慎太郎, 大矢裕一
  • Organizer: 第19回日本再生医療学会総会
• [Book] Encyclopedia of Polymers, Polymeric Materials, and Polymer Technology (2023)
  • Author(s): Y. Ohya
  • Publisher: CRC Press, Taylor & Francis
• [Book] 新規モダリティ医薬品のための新しいＤＤＳ技術と製剤化 (2023)
  • Author(s): 大矢裕一他（分担執筆）
  • Total Pages: 580
  • Publisher: 技術情報協会
  • ISBN: 9784861049361
• [Book] 刺激応答性高分子の開発動向 監修：荏原充宏 (2021)
  • Author(s): 大矢裕一（分担執筆）
  • Total Pages: 323
  • Publisher: シーエムシー出版
  • ISBN: 9784781316116
• [Book] 核酸科学ハンドブック 日本核酸化学会 監修、杉本 直己 編 (2020)
  • Author(s): 大矢裕一，葛谷明紀（分担執筆）
  • Total Pages: 576
  • Publisher: 講談社
  • ISBN: 9784065207864