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Control of nucleic acid-protein complex formation through strain and relaxation

Research Project

Project/Area Number 20H02857
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 37010:Bio-related chemistry
Research InstitutionTokyo Institute of Technology

Principal Investigator

Masaki Yoshiaki  東京工業大学, 生命理工学院, 准教授 (00578544)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
Keywordsアンチセンス核酸 / 化学修飾核酸 / 核酸タンパク質相互作用 / オフターゲット効果 / 核酸化学 / 核酸医薬 / RNase H / 核酸-タンパク質相互作用 / 核酸ータンパク質相互作用 / RNaseH
Outline of Research at the Start

核酸医薬の一つである核酸分解酵素(RNaseH)依存型アンチセンス核酸(ASO)は、mRNA を標的とする次世代の治療法である。しかし、オフターゲット効果をはじめとした課題が安全性上の懸念が多く、汎用されるに至っていない。本研究では、ASOにおける安全性の課題の解決を目指し、これまでの「核酸-タンパク質複合体形成に最適化した毒性のない核酸医薬品の開発」の研究成果および明らかになった課題を踏まえ、ひずみとゆるみを用いることでRNase HとDNA/RNAヘテロ二重鎖の複合体形成の精密制御の方法論を構築する。

Outline of Final Research Achievements

RNaseH-dependent antisense oligonucleotides (ASOs) are therapeutic agents targeting RNA. However, safety concerns such as off-target effects hinder their broad use. In this study, we identified important interactions between RNaseH and ASO complexes, aiming to avoid off-target effects by utilizing strain through rigidifications to non-standard sugar moieties and relaxation through systematic methylene insertions. These findings have enabled the development of a methodology that selectively degrades only the perfectly matched duplex.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では核酸とタンパク質相互作用を制御する新たな研究手法を創出した。核酸医薬品の一つであるアンチセンス核酸を題材として、オフターゲット切断を抑制する新たな化合物群を見出すことができている。本研究手法はアンチセンス核酸にとどまるものではなく、他のメカニズムにも応用可能な手法である。本研究成果は核酸医薬品の安全性を向上させる基盤技術として、今後更なる応用が可能であると考えている。

Report

(5 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (36 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (28 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Synthesis and Conformational Analyses of Cyclonucleoside Having 13-Membered Ring Bridging Nucleobase and 5′-Position via a Linker Containing Sulfonamide2023

    • Author(s)
      Kanagawa Takayuki、Tachibana Shigetoshi、Masaki Yoshiaki、Seio Kohji
    • Journal Title

      Organic Letters

      Volume: 25 Issue: 43 Pages: 7868-7872

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.3c03094

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  • [Journal Article] Alteration of target cleavage patterns and off-target reduction of antisense oligonucleotides incorporating 2-N-carbamoyl- or (2-pyridyl)guanine2023

    • Author(s)
      Kanagawa Takayuki、Koyoma Aya、Masaki Yoshiaki、Seio Kohji
    • Journal Title

      Organic & Biomolecular Chemistry

      Volume: 21 Issue: 25 Pages: 5214-5224

    • DOI

      10.1039/d3ob00574g

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  • [Journal Article] Insertion of a methylene group into the backbone of an antisense oligonucleotide reveals the importance of deoxyribose recognition by RNase H2022

    • Author(s)
      Masaki Yoshiaki、Tabira Ayano、Hattori Shihori、Wakatsuki Shunsuke、Seio Kohji
    • Journal Title

      Organic & Biomolecular Chemistry

      Volume: 20 Issue: 45 Pages: 8917-8924

    • DOI

      10.1039/d2ob01667b

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Quantification of synthetic errors during chemical synthesis of DNA and its suppression by non-canonical nucleosides2022

    • Author(s)
      Masaki Yoshiaki、Onishi Yukiko、Seio Kohji
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Issue: 1

    • DOI

      10.1038/s41598-022-16222-2

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    • Author(s)
      Tomori Takahito、Uekusa Koya、Koyama Aya、Kanagawa Takayuki、Masaki Yoshiaki、Seio Kohji
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      Volume: 73 Pages: 117002-117002

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2022.117002

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  • [Journal Article] Oligodeoxynucleotides Modified with 2′-<i>O</i>-(Cysteinylaminobutyl)carbamoylethylribothymidine Residues for Native Chemical Ligation with Peptide at Internal Positions2022

    • Author(s)
      Masaki Yoshiaki、Maruyama Atsuya、Yoshida Keita、Tomori Takahito、Kishimura Tomohiro、Seio Kohji
    • Journal Title

      Bioconjugate Chemistry

      Volume: 33 Issue: 2 Pages: 272-278

    • DOI

      10.1021/acs.bioconjchem.1c00575

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    • Author(s)
      Tomohiro Kishimura, Takahito Tomori, Yoshiaki Masaki, Kohji Seio
    • Journal Title

      Bioorganic &Medicinal Chemistry Ltters

      Volume: 35 Pages: 127779-127779

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2021.127779

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      Tabira, A.; Httori, S.; Seio, K.; Masaki, Y.
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      日本化学会第104春季年会
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      日本化学会第104春季年会
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      島村大輝, 有江嶺美, 金山朱里, 宮内彩, 清尾康志, 正木慶昭
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      日本化学会第104春季年会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 光架橋ビオチンリンカーを有するグアノシンテトラリン酸類似体の合成2024

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      鈴木雄大, 須田雪音, 井分彩乃, 正木慶昭, 清尾 康志
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      日本化学会第104春季年会
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      2023 Annual Research Report
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      宮地健人, 羽生愛深, 清尾康志, 正木慶昭
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      日本化学会第104春季年会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] メチレン基のリン酸バックボーンへの挿入がRNase Hによるミスマッチを含む二重差切断に与える影響2023

    • Author(s)
      田平彩乃, 服部詩萌里, 清尾康志, 正木慶昭
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      日本核酸医薬学会 第8回年会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] スルホンアミド型バックボーンを導入したギャップマーの合成およびアンチセンス核酸としての性質2023

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      清尾康志, 大西里絵, 立花茂載, 正木慶昭
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      日本核酸医薬学会 第8回年会
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      正木慶昭, 田平彩乃, 金川峻幸, 若月駿介, 服部詩萌里, 小山彩, 井上敦, 清尾康志
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      金川峻幸, 小山彩, 正木慶明, 清尾康志
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      日本核酸医薬学会 第7回年会
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      植草宏哉, 友利貴人, 正木慶昭, 清尾康志
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      2022 Annual Research Report
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      金川峻幸, 立花茂載, 大西里絵, 正木慶昭, 清尾康志
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      Tachibana, S.; Kanagawa, T.; Ohnishi, R.; Masaki, Y.; Seio, K.
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      第49回国際核酸化学シンポジウム 日本核酸化学会第6回年会
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      Tabira, A.; Masaki, Y.; Hattori, S.; Wakatsuki, S.; Seio, K.
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      第49回国際核酸化学シンポジウム 日本核酸化学会第6回年会
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    • Author(s)
      正木慶昭, 田平彩乃, 服部詩萌里, 清尾康志
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  • [Presentation] スルホンアミド骨格を含む人工核酸の合成とアンチセンス活性の評価2022

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      大西里絵, 清尾康志, 正木慶昭, 関谷彰太, 枝村亘
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      金川峻幸, 立花茂載, 大西里絵, 正木慶昭, 清尾康志
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      清尾康志, 岸村智太, 友利貴人, 正木慶昭
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      Takahito Tomori, Tomohiro Kishimura, Koya Uekusa, Aya Koyama, Yuki Erikawa, Yoshiaki Masaki, Kohji Seio
    • Organizer
      The 48th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry The 5th Annual Meeting of Japan Society of Nucleic Acids Chemistry
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      服部詩萌里, 正木慶昭, 清尾康志
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 2'-O-アルキルカルバモイルエチル型修飾を持つ人工核酸の合成および性質2021

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      岸村智太, 植草宏哉, 友利貴人, 正木慶昭, 清尾康志
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      日本化学会第101春季年会
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  • [Patent(Industrial Property Rights)] 安全性の高い核酸配列の設計法2023

    • Inventor(s)
      正木慶昭
    • Industrial Property Rights Holder
      正木慶昭
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2023-002073
    • Filing Date
      2023
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2025-01-30  

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