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Deciphering the Molecular Structure and Functional Role for a Key Lipid Transport ABC protein

Research Project

Project/Area Number 20H02912
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 38030:Applied biochemistry-related
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

Kodan Atsushi  京都大学, 高等研究院, 特定准教授 (80360543)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥17,940,000 (Direct Cost: ¥13,800,000、Indirect Cost: ¥4,140,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2020: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000)
Keywords脂質輸送型ABC蛋白質 / 新生HDL / 善玉コレステロール / 動脈硬化 / 輸送体 / ATP / 分子メカニズム / 膜タンパク質 / 脂質輸送型ABCタンパク質 / 脂質代謝 / アポA-I / ATP加水分解活性 / 脂質輸送 / ABC蛋白質 / 立体構造 / 機能 / 分子機構 / 生体分子 / 膜蛋白質 / 機能ー構造相関 / コレステロール / 脂質 / トランスポーター / 細胞膜 / 構造
Outline of Research at the Start

ヒトの持つ48種類のABC蛋白質は生理的に重要な役割を負っており、それぞれの遺伝子の異常が様々な疾病(癌の薬剤耐性、糖尿病、動脈硬化、老人性の失明、アルツハイマー病など)と関連している。本研究では、動脈硬化に関わるABCA1及びアルツハイマー病との関連が示唆されるABCA7を対象とし、それぞれの作用機構と生理的役割さらには両者の機能分化機構を、構造生物学、生化学、細胞生物学などの手法を用いて立体構造と機能の両面から解明する。本研究により、脂質恒常性の破綻により惹起される疾病の治療や予防に有用な科学的基礎知見の創出が期待できる。

Outline of Final Research Achievements

The generation of high-density lipoprotein (HDL) plays a crucial role in removing surplus cholesterol from cells, thereby preventing coronary artery disease. ATP-binding cassette protein A1 (ABCA1) is key in initiating nascent HDL generation. However, the mechanism behind ABCA1's role remains unclear. This researcher successfully replicated the phenomenon in vitro and directly visualized the process of ABCA1-mediated nascent HDL generation by capturing a side view of ABCA1 embedded in a lipid nanodisc using high-speed atomic force microscopy.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、ABCA1が脂質をATP依存的に自身の細胞外ドメインに輸送・貯蔵し、同時にアポA-Iに対する受容体としての機能も発揮していることを明らかにした。これは、脂質輸送型ABC蛋白質、さらには輸送体の概念に関する従来の常識を覆す、画期的な学術的発見である。この新知見は、HDLを基軸とする動脈硬化症の新しい治療方法の創出に貢献するだけでなく、関連の医学薬学分野にも大きな波及効果をもたらすことがが期待される。

Report

(4 results)
  • 2023 Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2023 2021 2020 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (2 results) Book (1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] 脂溶性化合物を“絞り出す”多剤排出ポンプMDR1の分子機構2021

    • Author(s)
      小段篤史、植田和光
    • Journal Title

      B&I バイオサイエンスとインダストリー

      Volume: 74(4) Pages: 280-283

    • NAID

      40022656793

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Journal Article] ABC proteins in evolution2020

    • Author(s)
      Ogasawara Fumihiko、Kodan Atsushi、Ueda Kazumitsu
    • Journal Title

      FEBS Letters

      Volume: 594 Issue: 23 Pages: 3876-3881

    • DOI

      10.1002/1873-3468.13945

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] ABCB1/MDR1/P‐gp employs an ATP‐dependent twist‐and‐squeeze mechanism to export hydrophobic drugs2020

    • Author(s)
      Kodan Atsushi、Futamata Ryota、Kimura Yasuhisa、Kioka Noriyuki、Nakatsu Toru、Kato Hiroaki、Ueda Kazumitsu
    • Journal Title

      FEBS Letters

      Volume: 595 Issue: 6 Pages: 707-716

    • DOI

      10.1002/1873-3468.14018

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 多剤排出ポンプMDR1の薬剤絞り出し機構2020

    • Author(s)
      小段篤史、木村泰久、植田和光
    • Journal Title

      Farumashia

      Volume: 56 Issue: 6 Pages: 519-523

    • DOI

      10.14894/faruawpsj.56.6_519

    • NAID

      130007850173

    • ISSN
      0014-8601, 2189-7026
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 脂質膜パッチに再構成されたコレステロールトランスポーターABCA1の高速AFM観察2023

    • Author(s)
      中本 佳歩; 小段 篤史; Romain Amyot; 坂田 和樹; 木村 泰久; 梅田 健一; 植田 和光; 古寺 哲幸
    • Organizer
      第61回日本生物物理学会年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Cryo-EM解析を目指した脂質輸送型ABC蛋白質の生産・調製基盤の構築2021

    • Author(s)
      小段篤史、光岡薫、木村泰久、木岡紀幸、植田和光
    • Organizer
      日本農芸化学大会2021年度大会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Book] 「膜タンパク質工学ハンドブック」執筆担当:第2編膜タンパク質 医学・薬学への展開、第3章トランスポーター、第1節 多剤輸送体MDR1(ABCB1)2020

    • Author(s)
      木村泰久、小段篤史、植田和光
    • Total Pages
      624
    • Publisher
      株式会社エヌ・ティー・エス
    • ISBN
      9784860435370
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Remarks] 脊椎動物の進化におけるABCタンパク質「ABCA1」の重要性を解明

    • URL

      https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2021-01-08-0

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Remarks] 脂溶性化合物を細胞外へ絞り出す多剤排出ポンプの機構解明

    • URL

      https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2021-01-08-1

    • Related Report
      2020 Annual Research Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2025-01-30  

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