温暖化による家畜繁殖能低下の克服に資する脳熱センサーの繁殖中枢調節システムの解明

• Project/Area Number: 20H03127
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 42010:Animal production science-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 上野山 賀久 名古屋大学, 生命農学研究科, 准教授 (70324382)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 平林 真澄 生理学研究所, 行動・代謝分子解析センター, 准教授 (20353435) ; 中村 翔 名古屋大学, アジアサテライトキャンパス学院(農), 特任准教授 (50829223) ; 井上 直子 名古屋大学, 生命農学研究科, 准教授 (90377789) ; 森田 康広 帯広畜産大学, 畜産学部, 准教授 (90818262)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000); Fiscal Year 2023: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2022: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2020: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: 暑熱ストレス / 繁殖成績 / ウシ / ラット / 繁殖促進技術

Outline of Research at the Start

本研究の目的は、暑熱環境下において家畜の繁殖成績の低下を招く脳内メカニズムを解明し、地球温暖化により頻発する家畜の生産性低下を克服するための知見を集積することである。本研究では、体温上昇を感知する脳内の熱センシング細胞 (脳熱センサー) を着想し、熱センシング細胞が繁殖を司るキスペプチンニューロンを抑制するメカニズムを明らかにする。さらに、熱センシング細胞が分泌するシグナル分子の拮抗剤により暑熱環境下における家畜の繁殖機能低下を克服できることを検証する。本知見により、新たな家畜の繁殖促進技術の開発を可能とし、家畜の繁殖成績の向上を通じて畜産物の生産性の革新的な向上に資することが期待できる。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、暑熱環境下において家畜の繁殖成績の低下を招く脳内メカニズムを解明し、地球温暖化により頻発する家畜の生産性低下を克服するための知見を集積することである。そのため、モデル動物であるラットを用いて、低栄養や泌乳による性腺刺激ホルモン分泌の抑制メカニズムについて検討した。
具体的には、乳用牛のモデルとして泌乳ラットを用いて、delta-オピオイド受容体シグナルが、吸乳刺激による性腺刺激ホルモン分泌の抑制を仲介することを明らかにした。また、低栄養モデルラットおよび家畜モデルのシバヤギを用いて、セロトニンがセロトニン2C受容体を介して、弓状核キスペプチンニューロンを直接刺激し、性腺刺激ホルモン分泌を更新し、低栄養による性腺刺激ホルモン分泌抑制を克服することを明らかにした。
さらに、赤外線サーモグラフィーによるウシの眼球温度のモニタリングにより発情や排卵を予測できる可能性を明らかにした。
また、本研究の成果に基づいて、繁殖中枢キスペプチンニューロンが、性腺刺激ホルモン分泌を司ることを総説にまとめて発表した。また、泌乳期の繁殖抑制のメカニズムを総説にまとめて発表した。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Raphe glucose-sensing serotonergic neurons stimulate KNDy neurons to enhance LH pulses via 5HT2CR: rat and goat studies (2024)
  • Author(s): Nakamura, S., Sasaki, T., Uenoyama, Y., Inoue, N., Nakanishi, M., Yamada, K., Morishima, A., Suzumura, R., Kitagawa, Y., Morita, Y., Ohkura, S. and Tsukamura, H.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: - Issue: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-024-58470-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neonatal Aromatase Inhibition Blocked Defeminization of AVPV <i>Kiss1</i> Neurons and LH Surge-Generating System in Male Rats (2024)
  • Author(s): Yamada Koki、Mano Tetsuya、Hazim Safiullah、Takizawa Marina、Inoue Naoko、Uenoyama Yoshihisa、Tsukamura Hiroko
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 165 Issue: 4
  • DOI: 10.1210/endocr/bqae028
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Capturing temperature changes on the ocular surface along with estrus and ovulation using infrared thermography in Japanese Black cows (2024)
  • Author(s): Riho OZAKI, Seiji INOUE, Yuki YOROZUI, Rei ICHIKAWA, Naoki YAMADA, Seiya HIGASHI, Shuichi MATSUYAMA, Hiroko TSUKAMURA, Satoshi OHKURA, Yoshihisa UENOYAMA, Yasuhiro MORITA
  • Journal Title: Journal of Reproduction and Development Volume: 70 Issue: 1 Pages: 49-54
  • DOI: 10.1262/jrd.2022-116
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Conditional Oprk1-dependent Kiss1 deletion in kisspeptin neurons caused estrogen-dependent LH pulse disruption and LH surge attenuation in female rats (2023)
  • Author(s): Nagae Mayuko、Yamada Koki、Enomoto Yuki、Kometani Mari、Tsuchida Hitomi、Panthee Arvinda、Nonogaki Miku、Matsunaga Nao、Takizawa Marina、Matsuzaki Sena、Hirabayashi Masumi、Inoue Naoko、Tsukamura Hiroko、Uenoyama Yoshihisa
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Issue: 1 Pages: 20495-20495
  • DOI: 10.1038/s41598-023-47222-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sex difference in developmental changes in visualized <i>Kiss1</i> neurons in newly generated <i>Kiss1-Cre</i> rats (2023)
  • Author(s): YAMADA Koki、NAGAE Mayuko、MANO Tetsuya、TSUCHIDA Hitomi、HAZIM Safiullah、GOTO Teppei、SANBO Makoto、HIRABAYASHI Masumi、INOUE Naoko、UENOYAMA Yoshihisa、TSUKAMURA Hiroko
  • Journal Title: Journal of Reproduction and Development Volume: 69 Issue: 5 Pages: 227-238
  • DOI: 10.1262/jrd.2023-019
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enkephalin-δ opioid receptor signaling partly mediates suppression of LH release during early lactation in rats (2023)
  • Author(s): TSUCHIDA Hitomi、TAKIZAWA Marina、NONOGAKI Miku、INOUE Naoko、UENOYAMA Yoshihisa、TSUKAMURA Hiroko
  • Journal Title: Journal of Reproduction and Development Volume: 69 Issue: 4 Pages: 192-197
  • DOI: 10.1262/jrd.2023-006
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
• [Journal Article] Kisspeptin and lactational anestrus: Current understanding and future prospects (2023)
  • Author(s): Uenoyama Yoshihisa、Inoue Naoko、Tsukamura Hiroko
  • Journal Title: Peptides Volume: 166 Pages: 171026-171026
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2023.171026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] <scp>KNDy</scp> neurones and <scp>GnRH</scp>/<scp>LH</scp> pulse generation: Current understanding and future aspects (2023)
  • Author(s): Uenoyama Yoshihisa、Tsukamura Hiroko
  • Journal Title: Journal of Neuroendocrinology Volume: 35 Issue: 9
  • DOI: 10.1111/jne.13285
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enkephalin-δ opioid receptor signaling mediates glucoprivic suppression of LH pulse and gluconeogenesis in female rats (2023)
  • Author(s): Tsuchida Hitomi、Nonogaki Miku、Takizawa Marina、Inoue Naoko、Uenoyama Yoshihisa、Tsukamura Hiroko
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 164 Issue: 3
  • DOI: 10.1210/endocr/bqac216
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hindbrain adenosine 5-triphosphate (ATP)-purinergic signaling triggers LH surge and ovulation via activation of AVPV kisspeptin neurons in rats (2023)
  • Author(s): Inoue Naoko、Hazim Safiullah、Tsuchida Hitomi、Dohi Yuri、Ishigaki Ren、Takahashi Ai、Otsuka Yuki、Yamada Koki、Uenoyama Yoshihisa、Tsukamura Hiroko
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 43 Issue: 12 Pages: 2140-2152
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1496-22.2023
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Dynorphin-κ-opioid receptor signaling, but not μ-opioid receptor signaling, partly mediates the suppression of luteinizing hormone release during late lactation in rats (2022)
  • Author(s): Tsuchida Hitomi、Nonogaki Miku、Inoue Naoko、Uenoyama Yoshihisa、Tsukamura Hiroko
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 791 Pages: 136920-136920
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2022.136920
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Opioidergic pathways and kisspeptin in the regulation of female reproduction in mammals (2022)
  • Author(s): Uenoyama Yoshihisa、Tsuchida Hitomi、Nagae Mayuko、Inoue Naoko、Tsukamura Hiroko
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience2022 Volume: 16
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.958377
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cellular and molecular mechanisms regulating the KNDy neuronal activities to generate and modulate GnRH pulse in mammals (2022)
  • Author(s): Ikegami Kana、Watanabe Youki、Nakamura Sho、Goto Teppei、Inoue Naoko、Uenoyama Yoshihisa、Tsukamura Hiroko
  • Journal Title: Frontiers in Neuroendocrinology Volume: 64 Pages: 100968-100968
  • DOI: 10.1016/j.yfrne.2021.100968
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Kisspeptin neurons as a key player bridging the endocrine system and sexual behavior in mammals (2022)
  • Author(s): Nakamura Sho、Watanabe Youki、Goto Teppei、Ikegami Kana、Inoue Naoko、Uenoyama Yoshihisa、Tsukamura Hiroko
  • Journal Title: Frontiers in Neuroendocrinology Volume: 64 Pages: 100952-100952
  • DOI: 10.1016/j.yfrne.2021.100952
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Establishment of embryo transfer in the musk shrew (<i>Suncus murinus</i>) (2022)
  • Author(s): INOUE Naoko、HOTTA Akinori、GOTO Teppei、HIRABAYASHI Masumi、UENOYAMA Yoshihisa、TSUKAMURA Hiroko
  • Journal Title: Journal of Reproduction and Development Volume: 68 Issue: 5 Pages: 340-344
  • DOI: 10.1262/jrd.2022-003
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Generation of Tfap2c‐T2A‐tdTomato knock‐in reporter rats via adeno‐associated virus‐mediated efficient gene targeting (2022)
  • Author(s): Oikawa Mami、Nagae Mayuko、Mizuno Naoaki、Iwatsuki Kenyu、Yoshida Fumika、Inoue Naoko、Uenoyama Yoshihisa、Tsukamura Hiroko、Nakauchi Hiromitsu、Hirabayashi Masumi、Kobayashi Toshihiro
  • Journal Title: Molecular Reproduction and Development Volume: 89 Issue: 3 Pages: 129-132
  • DOI: 10.1002/mrd.23562
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Central somatostatin-somatostatin receptor 2 signaling mediates lactational suppression of luteinizing hormone release via the inhibition of glutamatergic interneurons during late lactation in rats (2022)
  • Author(s): Sugimoto Arisa, Tsuchida Hitomi, Nagae Mayuko, Inoue Naoko, Uenoyama Yoshihisa, Tsukamura Hiroko
  • Journal Title: Journal of Reproduction and Development Volume: 68 Issue: 3 Pages: 190-197
  • DOI: 10.1262/jrd.2022-009
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Central μ-Opioid Receptor Antagonism Blocks Glucoprivic LH Pulse Suppression and Gluconeogenesis/Feeding in Female Rats (2021)
  • Author(s): Tsuchida Hitomi、Kawai Narumi、Yamada Koki、Takizawa Marina、Inoue Naoko、Uenoyama Yoshihisa、Tsukamura Hiroko
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 162 Issue: 10 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1210/endocr/bqab140
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Kisspeptin Neurons and Estrogen?Estrogen Receptor α Signaling: Unraveling the Mystery of Steroid Feedback System Regulating Mammalian Reproduction (2021)
  • Author(s): Uenoyama Yoshihisa、Inoue Naoko、Nakamura Sho、Tsukamura Hiroko
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 17 Pages: 9229-9229
  • DOI: 10.3390/ijms22179229
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of KNDy neurons expressing kisspeptin, neurokinin B, and dynorphin A as a GnRH pulse generator controlling mammalian reproduction. (2021)
  • Author(s): Uenoyama Y, Nagae M, Tsuchida H, Inoue N, Tsukamura H.
  • Journal Title: Frontiers in Endocrinology. Volume: 12 Pages: 1-12
  • DOI: 10.3389/fendo.2021.724632
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Direct evidence that KNDy neurons maintain gonadotropin pulses and folliculogenesis as the GnRH pulse generator (2021)
  • Author(s): Nagae Mayuko、Uenoyama Yoshihisa、Okamoto Saki、Tsuchida Hitomi、Ikegami Kana、Goto Teppei、Majarune Sutisa、Nakamura Sho、Sanbo Makoto、Hirabayashi Masumi、Kobayashi Kenta、Inoue Naoko、Tsukamura Hiroko
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 118 Issue: 5
  • DOI: 10.1073/pnas.2009156118
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Paraventricular dynorphin A neurons mediate LH pulse suppression induced by hindbrain glucoprivation in female rats. (2020)
  • Author(s): Hitomi Tsuchida, Parvin Mostari, Koki Yamada, Sae Miyazaki, Yuki Enomoto, Naoko Inoue, Yoshihisa Uenoyama, Hiroko Tsukamura.
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 161(11) Issue: 11 Pages: 1-18
  • DOI: 10.1210/endocr/bqaa161
  • NAID: 120007192020
  • Peer Reviewed
• [Presentation] "KNDy neurons as the GnRH pulse generator: Twenty percent of KNDy neurons are enough to maintain gonadotropin pulse and folliculogenesis " (2021)
  • Author(s): Yoshihisa UENOYAMA
  • Organizer: Kisspeptin Virtual Conference
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] β-エンドルフィン-μ-オピオイド受容体シグナリングはグルコース利用阻害による生殖機能抑制を仲介する (2021)
  • Author(s): 土田仁美, 河合成美、井上直子, 上野山賀久, 束村博子
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 室傍核ダイノルフィンAニューロンは泌乳ラットにおけるLHパルス抑制を仲介する (2021)
  • Author(s): 土田仁美, 井上直子, 上野山賀久, 束村博子
  • Organizer: 第114回日本繁殖生物学会大会
• [Presentation] GnRH パルスジェネレーター解析のための新規 Cre 発現ラットの作製 (2021)
  • Author(s): 長江麻佑子、小林俊寛、三宝誠、平林真澄、水野直彬、中内啓光、榎本悠希、井上直子、束村博子、上野山賀久
  • Organizer: 第114回日本繁殖生物学会大会
• [Presentation] 雌ラットキスペプチンニューロンにおけるSNAP-25遺伝子の発現解析 (2021)
  • Author(s): 山田晃熙、井上直子、上野山賀久、束村博子
  • Organizer: 第114回日本繁殖生物学会大会
• [Presentation] 泌乳ラットにおけるKiss1発現抑制を担うエストロゲン受容体共役コリプレッサーの探索 (2021)
  • Author(s): 滝沢麻里奈, 井上直子, 上野山賀久, 束村博子
  • Organizer: 第114回日本繁殖生物学会大会
• [Presentation] Search for purinergic neurons projecting to the vicinity of the kisspeptin neurons in the anteroventral periventricular nucleus by retrograde tracing (2021)
  • Author(s): Safiullah HAZIM, Yoshihisa UENOYAMA, Hiroko TSUKAMURA, Naoko INOUE
  • Organizer: 第114回日本繁殖生物学会大会
• [Presentation] 性成熟を制御する弓状核KNDyニューロン (2021)
  • Author(s): 上野山賀久、井上直子、束村博子
  • Organizer: 第54回日本小児内分泌学会学術集会＠札幌コンベンションセンター
  • Invited
• [Presentation] 脳内β-エンドルフィン-μ-オピオイド受容体シグナリングがグルコース利用阻害によるLH分泌抑制/糖新生/摂食誘起を仲介する (2021)
  • Author(s): 土田仁美, 井上直子, 上野山賀久, 束村博子
  • Organizer: 第45回日本比較内分泌学会
• [Presentation] 卵胞発育を司るGnRHパルス発生機構の同定 (2021)
  • Author(s): 長江麻佑子、土田仁美、井上直子、束村博子、上野山賀久
  • Organizer: 第45回日本比較内分泌学会
• [Presentation] β-エンドルフィン-μ-オピオイド受容体シグナリングは低栄養による生殖機能抑制と糖新生/摂食の誘起を仲介する (2021)
  • Author(s): 土田仁美, 井上直子, 上野山賀久, 束村博子
  • Organizer: 第16回 GPCR研究会
• [Presentation] 遺伝子改変ラットを用いた哺乳類の卵胞発育中枢の同定 (2021)
  • Author(s): 土田仁美, 井上直子, 上野山賀久, 束村博子
  • Organizer: 愛知県農学系4機関による研究交流会
• [Presentation] 室傍核ダイノルフィンニューロンは泌乳ラットにおけるLHパルスの抑制を仲介する (2021)
  • Author(s): 土田仁美, 井上直子, 上野山賀久, 束村博子
  • Organizer: 第26回日本生殖内分泌学会学術集会
• [Presentation] Kiss1細胞常時可視化遺伝子改変ラットを用いた雌雄脳内Kiss1細胞分布の経時的解析 (2021)
  • Author(s): 山田晃熙、長江麻佑子、眞野哲也、井上直子、上野山賀久、平林真澄、束村博子
  • Organizer: 第26回日本生殖内分泌学会学術集会
• [Presentation] KNDyニューロン復元によるゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) パルスと卵胞発育の回復 (2020)
  • Author(s): 上野山賀久、長江麻佑子、岡本沙季、土田仁美、井上直子、束村博子
  • Organizer: 日本畜産学会第128回大会
• [Presentation] 室傍核ダイノルフィンニューロンがグルコース利用阻害による生殖機能抑制を仲介する (2020)
  • Author(s): 土田 仁美，井上 直子，上野山 賀久，束村 博子
  • Organizer: 第25回日本生殖内分泌学会
• [Presentation] 弓状核特異的Kiss1レスキュー/ノックアウトラットを用いたGnRHパルスジェネレーターの同定 (2020)
  • Author(s): 長江麻佑子、上野山賀久、岡本沙季、土田仁美、池上花奈、後藤哲平、三宝誠、平林真澄、小林憲太、井上直子、束村博子
  • Organizer: 第25回日本生殖内分泌学会
• [Presentation] 低栄養による生殖機能抑制は室傍核ダイノルフィンニューロンによる弓状核キスペプチンニューロンの抑制によって仲介される (2020)
  • Author(s): 土田 仁美，井上 直子，上野山 賀久，束村 博子
  • Organizer: 第113回日本繁殖生物学会
• [Remarks] 先天的不妊モデル動物の繁殖能力の回復に成功-卵胞発育を司る繁殖中枢ニューロンを同定-
  • URL: https://www.nagoya-u.ac.jp/about-nu/public-relations/researchinfo/upload_images/20210127_agr1.pdf
• [Remarks] Recovery of ovarian function in infertile...
  • URL: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-01/nu-roo012121.php
• [Remarks] Study finds potential solution to the declining...
  • URL: https://www.alphagalileo.org/en-gb/Item-Display/ItemId/205636?returnurl=https://www.alphagalileo.org/en-gb/Item-Display/ItemId/205636