Development of degron system for cancer therapy
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20H03171
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 42040:Laboratory animal science-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
成瀬 智恵 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30372486)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
杉原 一司 京都大学, 医学研究科, 技術職員 (10377418)
浅野 雅秀 京都大学, 医学研究科, 教授 (50251450)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
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| Keywords | デグロン / マウス / プロテインノックダウン / PD-1 |
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| Outline of Research at the Start |
免疫機能のブレーキの役割を持つPD-1を阻害することで，免疫細胞によるがん細胞の傷害活性を高めるがん免疫療法は，高い治療効果が認められるものの，自己免疫疾患を発症する例がある。また，再発した場合同じ治療を繰り返すのは負担が大きいといった問題がある。そこで，本研究は，標的タンパク質を狙った時期に破壊するデグロンシステムを用いて，がんおよび再発がんが簡便に治療できるシステムを開発することを目的とする。本研究により、簡便にがんの排除が可能となる治療法の提案ができれば，波及効果は非常に大きいと考えられる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
デグロンシステムは，細胞が本来持つタンパク質分解システムを利用して，人工的にデグロンタグを付加した標的タンパク質を，薬剤の添加により分解するプロテインノックダウン法である。動物個体での利用については，株化がん細胞にデグロンシステムを強制発現させてマウスに移植した例が報告されているが，個体の内在性タンパク質に応用した例は未だ発表がない。そこで，薬剤を腹腔内投与することによって，動物組織特異的に標的タンパク質を簡便にかつ迅速にノックダウンできるシステムを開発する。さらに，この方法を拡張して，組織・細胞特異的にデグロンシステムを機能させる方法を確立する。今年度，我々は本研究におけるデグロンシステムを機能させるために重要なE3ユビキチンリガーゼCRBNのヒト化マウスを作製した。このマウスはホモ接合体は健康であり，繁殖にも問題がないことがわかった。また，CRBNヒト化マウスの胚を用いて，ゲノム編集によりPD-1の下流にデグロンタグを組み込んだマウスの作製に成功した。ホモ接合体は健康であり，繁殖にも問題がないことがわかった。これらのマウスを用いて，がん治療モデルを作製する予定である。また，CRBN野生型マウス細胞においても，本研究で用いているデグロンシステムが機能することがわかった。様々な種類の細胞株を用いて詳細に調べたところ，ES細胞，T細胞，繊維芽細胞で有効であることがわかったので，さらに，分子メカニズムを解析する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究計画に重要な遺伝子改変マウスを作製でき，計画通りに繁殖している。また，新たに，野生型マウスでも機能するデグロンシステムを明らかにすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度作製した遺伝子改変マウスを用いて，がんの治療実験を行う。また，このマウスの血液細胞を移植することで，野生型マウスにおける治療実験を行う。さらに，培養細胞を用いて，野生型マウスにおいてデグロンシステムの機能するメカニズムを明らかにする。
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Report
(3 results)
Research Products
(7 results)
