病原細菌エフェクターによるNF-κB経路を標的とした感染機構の解析
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20H03198
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 43020:Structural biochemistry-related
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| Research Institution | University of Hyogo |
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Principal Investigator |
水島 恒裕 兵庫県立大学, 理学研究科, 教授 (90362269)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
谷 一寿 三重大学, 医学系研究科, 産学官連携講座教授 (20541204)
Kim Minsoo 京都大学, 医学研究科, 准教授 (50466835)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
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| Keywords | 蛋白質 / エフェクター / 構造解析 / ユビキチン |
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| Outline of Research at the Start |
NF-κBは免疫反応において中心的役割を果たす転写因子である。これに対し、病原細菌は病原性タンパク質(エフェクター)を宿主細胞に分泌することにより、宿主の防御反応を阻害し感染している。本研究ではNF-κB経路の活性化を阻害する病原細菌エフェクターと標的となる宿主タンパク質の複合体構造を決定することにより病原細菌の感染メカニズムの解明、治療薬開発のための基盤構築を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
病原細菌はエフェクターと呼ばれる病原性タンパク質を宿主細胞に分泌し、宿主の防御応答を妨げることにより感染する。病原細菌は多数のエフェクターを持ち、宿主の炎症応答・細胞接着・オートファジー等、さまざまな防御応答の経路を阻害している。本研究では防御応答の中心的な役割を担う転写因子NF-κB経路を阻害するエフェクターの分子機構の解明を目指した。
赤痢菌エフェクターIpaH1.4は真核生物にはないNEL型ユビキチンリガーゼドメインを介して、NF-κB経路の活性化に働くLUBAC複合体(HOIL-1L, HOIP, SHARPINから構成)をユビキチン化し、分解へと導く。NEL型ユビキチンリガーゼの分子機構を明らかにするため、IpaH1.4NELドメインを用い、NELドメインにユビキチンが結合した反応中間状態の結晶化を行った。
エフェクターの一つであるCifはNEDD8のGln40を脱アミド化修飾しGlu40に変換することで、宿主の細胞周期の進行を阻害する。これまでCifの存在が報告されていなかったLegionellaにCifと同様の機能を持つタンパク質を見出し、立体構造を決定した。さらに、LegionellaのCifには立体構造既知のCifにはない領域が存在することを明らかにした。
グリオキシル酸回路は微生物や植物に特有の代謝経路であり、病原性酵母では感染に必須の役割を果たしている。グリオキシル酸回路の調節に関わるユビキチンリガーゼSCFUcc1の基質認識サブユニットである、Ucc1と基質であるクエン酸合成酵素Cit2の複合体構造解析に成功し、基質認識機構を明らかにした。さらに、Ucc1による代謝制御機構を解析した。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(4 results)
Research Products
(16 results)
