Mechanism of the adaptation mechanism of cell to mechanical stimuli by Solo, a RhoGEF, and keratin networks

• Project/Area Number: 20H03248
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 44010:Cell biology-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Ohashi Kazumasa 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (10312539)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000); Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2021: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2020: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
• Keywords: アクチン骨格 / RhoGEF / Rho / メカノバイオロジー / 中間径フィラメント / ケラチン繊維 / Solo / 上皮細胞 / 力覚応答

Outline of Research at the Start

私たちの体は、重力などの様々な機械的な力を常に受けており、体を構成する個々の細胞はその力を感知して応答しています。この細胞応答には、細胞内の細胞骨格と呼ばれる構造を適切に作りかえることが必要です。本研究は、細胞が、負荷される力を感知し、その力の強さや方向に合わせて適切な抵抗力を発生させることや、外力に耐えられる構造へと細胞骨格を再構築する細胞内の分子機構を解明すること目的とします。本研究成果は、これらの応答が破綻して生じる循環器疾患や癌の悪性化といった様々な疾患の原因を解明する基礎医学に貢献します。

Outline of Final Research Achievements

Our research aimed to elucidate the mechanism of adaptation of epithelial cells to mechanical forces through reorganization of the actin cytoskeleton and intermediate filaments by Solo, a RhoGEF. We found that Solo translocates cell-cell adhesion sites where a tensile force is subjected. This result suggests that Solo contributes to the generation of tensile forces at cell-cell adhesion sites in the collective migrating cells. Proteomic analysis of Solo revealed that PDZ-RhoGEF binds to Solo and Solo regulates the intercellular localization of PDZ-RhoGEF. These results suggest that Solo and PDZ-RhoGEF function as a signaling cascade in mechanotransduction.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

私たちの体を構成する組織の多くの部分は、細胞同士が接着した層構造で形成されている。その状態を維持するためには、細胞同士が適切な力で引っ張り合い、また、細胞が壊れない強度になることが必要である。本研究は、細胞が隣の細胞に引っ張られたときに、Soloという細胞内のアクチン骨格を制御する蛋白質がケラチン繊維網を介して引っ張り返すという働きをすることを発見した。また、Solo蛋白質がPDZ-RhoGEFという蛋白質を活性化して働くことを発見した。これらの分子機構は、組織の丈夫さを維持する働きと関係することが考えられ、様々な疾患の悪性化などに関連すると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] PLEKHG4B enables actin cytoskeletal remodeling during epithelial cell?cell junction formation (2020)
  • Author(s): Ninomiya Komaki、Ohta Kai、Yamashita Kazunari、Mizuno Kensaku、Ohashi Kazumasa
  • Journal Title: Journal of Cell Science Volume: 134 Issue: 2
  • DOI: 10.1242/jcs.249078
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ultra-high-purity Iron Is a Novel and Very Compatible Biomaterial (2020)
  • Author(s): Khan L, Sato K, Okuyama S, Kobayashi T, Ohashi K, Hirasaka K, Nikawa T, Takada K, Higashitani A, Abiko K
  • Journal Title: J Mech Behav Biomed Mater Volume: 106 Pages: 103744-103744
  • DOI: 10.1016/j.jmbbm.2020.103744
  • NAID: 120007185170
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Rho-guanine nucleotide exchange factor Solo decelerates collective cell migration by modulating the Rho-ROCK pathway and keratin networks. (2020)
  • Author(s): Isozaki, Y., Sakai, K., Kohiro, K., Kagoshima, K., Iwamura, Y., Sato, H., Rindner, D., Fujiwara, S., Yamashita, K., Mizuno, K., and Ohashi, K.
  • Journal Title: Mol. Biol. Cell Volume: 31 Issue: 8 Pages: 741-752
  • DOI: 10.1091/mbc.e19-07-0357
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 細胞競合と力覚応答 (2020)
  • Author(s): 大橋一正
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 274 Pages: 525-530
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Functions and molecular mechanisms of Solo, a RhoGEF, in mechanical stress responses (2023)
  • Author(s): Kazumasa Ohashi, Aoi Kunitomi, Ukyo Kawasaki, Riku Maruta, Shuhei Chiba, Kensaku Mizuno
  • Organizer: International Symposium on Mechanobiology for Human Health: 8 years progress in The AMED-CREST/PRIME project on mechanobiology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 力覚応答に関与する RhoGEF, Soloの細胞間接着部位への局在機構の解明 (2022)
  • Author(s): 川崎 右京、小松 聖武、丸田 陸、水野 健作、大橋 一正
  • Organizer: 第74回日本細胞生物学会大会
• [Presentation] メカノストレス応答に関与する RhoGEF, Soloのプロテオーム解析による結合タンパク質の同定と機能解析 (2022)
  • Author(s): 國富 葵、佐藤 博紀、東谷 なほ子、東谷 篤志、水野 健作、大橋 一正
  • Organizer: 第74回日本細胞生物学会大会
• [Presentation] Cdc42のGEFであるPLEKHG4Bはカルシウム流入依存的に細胞間接着に局在し、アクチン構築を促す (2022)
  • Author(s): 二宮 小牧、太田 海、大橋 一正、水野 健作
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 力覚応答に関与するRhoGEF, SoloとPDZ-RhoGEFの相互作用の解析 (2022)
  • Author(s): 國富 葵、佐藤 博紀、東谷 なほ子、東谷 篤志、水野 健作、大橋 一正
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 力覚応答に関与するSoloの細胞間接着部位への局在にはプラコグロビンが必要である (2022)
  • Author(s): 川崎 右京、丸田 陸、小松 聖武、水野 健作、大橋 一正
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 間葉系幹細胞の脂肪細胞分化に関与するRhoGEFの網羅的探索 (2022)
  • Author(s): 田村 祥太郎、鈴木 充喜、二宮 小牧、水野 健作、大橋 一正
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 細胞競合による変異細胞排除におけるRhoGEF, Soloの細胞骨格再構築制御機構 (2022)
  • Author(s): 大橋 一正
  • Organizer: 学術変革領域(A)「競合的コミュニケーションから迫る多細胞生命システムの自律性」第2回領域班会議
• [Presentation] 細胞接着部位を介した力覚応答制御におけるRhoGEF, Solo の機能解析 (2021)
  • Author(s): 大橋 一正、磯崎 友亮、小野 菜摘、小松 聖武、國冨 葵、小廣 健太、鹿子嶋 克彦、水野 健作
  • Organizer: 第73回日本細胞生物学会大会
  • Invited
• [Presentation] PLEKHG4B による細胞間接着形成過程のアクチン骨格再構築メカニズム (2021)
  • Author(s): 二宮 小牧、太田 海、水野 健作、大橋 一正
  • Organizer: 第73回日本細胞生物学会大会
• [Presentation] 力覚応答機構に関与するRhoGEF, Soloの相互作用タンパク質の同定 (2021)
  • Author(s): 國富 葵、佐藤 博紀、東谷 なほ子、東谷 篤志、水野 健作、大橋 一正
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 上皮細胞のアクチン骨格制御と細胞間接着形成におけるRho-GEF, PLEKHG4Bの機能 (PLEKHG4B is a novel Rho-GEF regulating actin cytoskeletal remodeling during epithelial cell-cell junction formation) (2020)
  • Author(s): 二宮 小牧, 太田 海, 山下 和成, 水野 健作, 大橋 一正
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
• [Presentation] アクチンとケラチン骨格の再構築を共役させるRhoGEF, Soloの機能 (Function of Solo, a RhoGEF, regulating the interplay of actin and keratin filaments reorganization) (2020)
  • Author(s): 大橋 一正, 磯崎 友亮, 佐藤 博紀, 鹿子嶋 克彦, 小廣 健太, 國富 葵, 水野 健作
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
• [Presentation] PLEKHG4B はRac1 とCdc42 を介して細胞間接着の形成を促進する (PLEKHG4B regulates actin cytoskeletal reorganization at cell-cell junctions through Rac1 and Cdc42 activation) (2020)
  • Author(s): 二宮 小牧, 太田 海, 山下 和成, 水野 健作, 大橋 一正
  • Organizer: 第72回日本細胞生物学会大会
• [Presentation] 細胞接着を介した力覚応答におけるRhoGEF, Soloの機能解析 (Functional analysis of RhoGEF, Solo involved in mechanoresponse through cell adhesion) (2020)
  • Author(s): 大橋 一正, 磯崎 友亮, 小廣 健太, 鹿子嶋 克彦, 佐藤 博紀, 藤原 佐知子, 出口 真次, 水野 健作
  • Organizer: 第72回日本細胞生物学会大会
• [Remarks] 分子細胞生物分野 大橋研究室
  • URL: https://konagata.wixsite.com/ohashi-lab
• [Remarks] 分子細胞生物分野 大橋研究室
  • URL: http://www.biology.tohoku.ac.jp/lab-www/ohashi_lab/