| Project/Area Number |
20H03254
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 44010:Cell biology-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
大野 みずき 九州大学, 医学研究院, 助教 (70380524)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
日高 京子 北九州市立大学, 基盤教育センター, 教授 (00216681)
手島 康介 九州大学, 理学研究院, 教授 (20447593)
續 輝久 産業医科大学, 産業生態科学研究所, 訪問研究員 (40155429)
中津 可道 九州大学, 医学研究院, 准教授 (00207820)
作見 邦彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (50211933)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | 卵子DNA修復 / 次世代影響 / 精子DNA損傷 / 突然変異 / ゲノム維持 / 酸化DNA損傷 / DNA修復 / 卵子 / DNA損傷 / 配偶子ゲノム / 生殖細胞ゲノム変異 / 遺伝情報維持 / 生殖細胞ゲノム / ゲノム維持機構 / 継世代影響 |
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| Outline of Research at the Start |
老化や喫煙、放射線被ばくなどにより精子DNAには様々な「傷」が発生し、不妊や流産の原因となっている。本来健康な卵子には精子が持ち込んだDNA損傷を修復する能力があるが、その分子機構の詳細は明らかになっていない。この研究ではマウスを用いて「精子DNAのどのような傷が、卵子の持つどのような機構で、受精後にどのように修復されるのか」を実験的に明らかにする。本研究の成果は現在の生殖医療での種々の問題、例えば、世界的な少子化問題、医療放射線被ばく、宇宙環境での長期滞在での生殖細胞保護などへの解決策を見出すきっかけになることが見込まれるため学術的にも社会的にも意義が大きい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
科学的表現の日本語にして 本研究では「精子DNA損傷の種類や頻度」と「卵子のDNA修復能力」の相互の関係が産仔に及ぼす影響を明らかにするために、特定のDNA修復機構を欠損させたメスマウスと酸化剤を投与したオスマウスを用いた交配実験、および生殖細胞変異の解析を行った。その結果、母マウスが野生型の場合およびMsh2 (DNAミスマッチ修復）欠損、Mutyh (塩基除去修復)欠損の場合には、オスの酸化剤投与の影響は顕著には観察されなかった。一方で、母マウスがOgg1遺伝子欠損の場合には産仔数の低下や不妊が見られた。さらに、酸化剤を投与したOgg1遺伝子欠損オスマウスとの交配では出生後死亡率も上昇していた。オスへの酸化剤投与の産仔数への影響は投与終了直後に受精した場合に限って現れたことから、成熟精子中の未修復のDNA損傷の影響であると推測された。Ogg1遺伝子産物のOGG1は、グアニンの酸化体である8-オキソグアニンを特異的に除去する活性を持つ塩基除去修復の酵素であることから、Ogg1遺伝子欠損メスマウスの産仔数低下をもたらした精子DNA損傷は8-オキソグアニンである可能性が示唆された。以上の結果より、精子DNAに誘発された酸化DNA損傷の受精後修復には卵子中のOGG1が重要で、欠損により正常な胚発生に影響を及ぼすことが示唆された。Ogg1遺伝子欠損卵子では受精後の精子ゲノム中に未修復の8-オキソグアニンが残存し、初回のDNA複製時に鋳型鎖の8-オキソグアニンとアデニンの誤塩基対が形成される可能性がある。MUTYHグリコシラーゼがこの誤塩基対を認識し塩基除去修復が開始されるが、DNA損傷が過剰に存在する場合には、修復過程が正常に完了せず、修復中間体やDNA鎖切断が生じる。このことが胚の発生に影響を与えているのではないかと考えられた。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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