Development of novel selective orexin 1 receptor agonists and elucidation of the function of orexin receptors
| Project/Area Number |
20H03361
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
Nagase Hiroshi 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 名誉教授 (70383651)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
南雲 康行 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (00459661)
斉藤 毅 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80609933)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,940,000 (Direct Cost: ¥13,800,000、Indirect Cost: ¥4,140,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2020: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000)
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| Keywords | オレキシン1受容体 / 作動薬 / オレキシン / 分子設計 / オレキシン受容体 / アゴニスト / GPCR / オレキシン１受容体 / 薬理評価 / 機能解明 |
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| Outline of Research at the Start |
神経ペプチド「オレキシン」を産生するニューロンの後天的欠損は、睡眠覚醒障害であるナルコレプシーの病因である。オレキシン受容体に対する選択的な低分子作動薬の欠如は、疾患に関わるオレキシン受容体の機能解明において大きな足枷となっているだけで無く、ナルコレプシー治療に真に有効な薬物開発を見誤らせる可能性がある。研究代表者らは、世界初のオレキシン１受容体作動薬の創製から薬理学研究までを一貫して実施し、オレキシンがナルコレプシーに及ぼす影響、治療標的としてのオレキシン受容体の有効性を検証する。
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| Outline of Final Research Achievements |
We designed and synthesized a new hybrid molecule focusing on structural similarity based on compounds with an azepine skeleton and a tetralin skeleton that showed weak but detectable OX1R agonist activity. The hybrid molecule showed an OX1R/OX2R dual agonist activity. Since the removal of the biphenyl group dramatically changes the OX2R agonist activity, we then conducted structure-activity relationship studies focusing on the biphenyl moiety and discovered a cinnamate moiety to show OX1R-selective agonist activity. Finally, with the optimization of the substituent on the amide group, we succeeded in the discovery of the first potent OX1R-selective agonist. The in vivo experiments revealed that the OX1R-selective agonist exhibits a remarkable pain-suppressing effect in mice through the activation of OX1R.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
OX1Rは情動や覚醒維持に関与することが知られているが、OX1Rの活性化がどのようなメカニズムでこれら作用を制御しているかは未だ十分に明らかとされておらず、またナルコレプシーなどオレキシン関連疾患におけるOX1R の役割も不明なままである。従って、OX1Rを選択的に活性化することの出来る作動薬は、これら課題を検討、解決する上で重要なケミカルツールとなる。
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Report
(3 results)
Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Discovery of orexin 2 receptor selective and dual orexin receptor agonists based on the tetralin structure: Switching of receptor selectivity by chirality on the tetralin ring2022
Author(s)
Keita Iio, Tsuyoshi Saitoh, Ryuichiro Ohshita, Tsubasa Hino, Mao Amezawa, Yoshiaki Takayama, Yasuyuki Nagumo, Naoshi Yamamoto, Noriki Kustumura, Yoko Irukayama-Tomobe, Yukiko Ishikawa, Ryuji Tanimura, Masashi Yanagisawa, Hiroshi Nagase
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Journal Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
Volume: 60
Pages: 128555-128555
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Design and Synthesis of Novel Orexin Receptor Dual Agonists with Tetralin Skeleton2021
Author(s)
Keita Iio, Tsuyoshi Saitoh, Ryuichiro Ohshita, Tsubasa Hino, Mao Amezawa, Sayaka Ohrui, Takahiro Okada, Yasuyuki Nagumo, Naoshi Yamamoto, Yukiko Ishikawa, Yoko Irukayama-Tomobe, Noriki Kutsumura, Masashi Yanagisawa, Hiroshi Nagase
Organizer
AIMECS2021
Related Report
Int'l Joint Research
