アレルギー反応を制御するエポキシ化オメガ3脂肪酸の産生機構・作用標的の解明
| Project/Area Number |
20H03380
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
河野 望 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (50451852)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
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| Keywords | エポキシ化オメガ3脂肪酸 / PAF-AH2 / マスト細胞 / シトクロムP450 / エポキシ化オメガ3脂肪 |
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| Outline of Research at the Start |
生体膜リン脂質にはアラキドン酸やDHA などの高度不飽和脂肪酸が豊富に存在しており、それらは酵素的・非酵素的に酸化され、酸化リン脂質を生成する。申請者は最近、ホスホリパーゼA2の一種であるPAF-AH2 が酸化リン脂質を分解することにより、生理活性脂肪酸であるエポキシ化オメガ3脂肪酸を産生し、アレルギー反応を司るマスト細胞を賦活化していることを見いだした。本研究では、シトクロムP450の解析を中心にエポキシ化オメガ3脂肪酸の産生経路を解明するとともに、ケミカルフォワードジェネティクスと核内受容体に着目したリバースジェネティクスによりエポキシ化オメガ3脂肪酸の標的分子を同定する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに研究代表者はホスホリパーゼA2の一種であるPAF-AH2 が酸化リン脂質を分解することにより、生理活性脂肪酸であるエポキシ化オメガ3脂肪酸を産生し、アレルギー反応を司るマスト細胞を賦活化していることを見いだした。本研究では、シトクロムP450の解析を中心にエポキシ化オメガ3脂肪酸の産生経路を解明するとともに、ケミカルフォワードジェネティクスと核内受容体に着目したリバースジェネティクスによりエポキシ化オメガ3脂肪酸の標的分子を同定する。本年度はエポキシ化オメガ3脂肪酸の作用標的の候補となったTR4の解析をおこなった。エポキシ化オメガ3脂肪酸でmRNA発現が抑制されるSrcin1遺伝子のプロモーターを用いたルシフェラーゼアッセイにおいて、TR4を過剰発現するとSrcin1プロモーター活性が上昇する。TR4によるSrcin1プロモーター活性上昇に必要なSrcin1プロモーター領域を精査したところ、-500~-1000 bpの領域にある3つのシスエレメントを同定した。TR4によるSrcin1プロモーター活性上昇に対するエポキシ化オメガ3脂肪酸の効果を調べたところ、エポキシ化オメガ3脂肪酸の影響はみられず、なんらかの補因子が必要であることが示唆された。CRISPR/Cas9法でTR4の欠損マウスを作成したところ、欠損マウスは胎生致死となった。そこで骨髄由来培養マスト細胞においてTR4をノックダウンしたところ、PAF-AH2欠損によるSrcin1の発現上昇がキャンセルされ、エポキシ化オメガ3脂肪酸による発現抑制も見られなくなった。これらの結果から、TR4はマスト細胞におけるSrcin1の発現に必要であり、エポキシ化オメガ3脂肪酸はTR4の機能を抑制することで、Srcin1の発現を制御していることが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(54 results)
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[Journal Article] Cell density-dependent membrane distribution of ganglioside GM3 in melanoma cells2023
Author(s)
Murate M, Yokoyama N, Tomishige N, Richert L, Humbert N, Pollet B, Makino A, Kono N, Mauri L, Aoki J, Sako Y, Sonnino S, Komura N, Ando H, Kaneko MK, Kato Y, Inamori KI, Inokuchi JI, Mely Y, Iwabuchi K, Kobayashi T.
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Journal Title
Cellular and Molecular Life Sciences
Volume: 80
Issue: 6
Pages: 167-167
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Hypercholesterolemic Dysregulation of Calpain in Lymphatic Endothelial Cells Interferes With Regulatory T-Cell Stability and Trafficking.2022
Author(s)
T. Miyazaki, Y. Taketomi, T. Higashi, H. Ohtaki, T. Takaki, K. Ohnishi, M. Hosonuma, N. Kono, R. Akasu, S. Haraguchi, JR. Kim-Kaneyama, K. Otsu, H. Arai, M. Murakami, A. Miyazaki
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 43
Issue: 2
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Abnormal male reproduction and embryonic development induced by downregulation of a phospholipid fatty acid-introducing enzyme Lpgat1 in zebrafish2022
Author(s)
Shibata T, Kawana H, Nishino Y, Ito Y, Sato H, Onishi H, Kano K, Inoue A, Taketomi Y, Murakami M, Kofuji S, Nishina H, Miyazawa A, Kono N, Aoki J.
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Journal Title
Scientific reports
Volume: 12
Issue: 1
Pages: 7312-7312
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] LPIAT1/MBOAT7 depletion increases triglyceride synthesis fueled by high phosphatidylinositol turnover.2020
Author(s)
Tanaka Y, Shimanaka Y, Caddeo A, Kubo T, Mao Y, Kubota T, Kubota N, Yamauchi T, Mancina RM, Baselli G, Luukkonen P, Pihlajamaki J, Yki-Jarvinen H, Valenti L, Arai H, Romeo S, Kono N.
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Journal Title
Gut
Volume: -
Issue: 1
Pages: 180-193
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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