アレルギー反応を制御するエポキシ化オメガ3脂肪酸の産生機構・作用標的の解明
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20H03380
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
河野 望 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (50451852)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
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| Keywords | エポキシ化オメガ3脂肪酸 / PAF-AH2 / マスト細胞 / シトクロムP450 / エポキシ化オメガ3脂肪 |
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| Outline of Research at the Start |
生体膜リン脂質にはアラキドン酸やDHA などの高度不飽和脂肪酸が豊富に存在しており、それらは酵素的・非酵素的に酸化され、酸化リン脂質を生成する。申請者は最近、ホスホリパーゼA2の一種であるPAF-AH2 が酸化リン脂質を分解することにより、生理活性脂肪酸であるエポキシ化オメガ3脂肪酸を産生し、アレルギー反応を司るマスト細胞を賦活化していることを見いだした。本研究では、シトクロムP450の解析を中心にエポキシ化オメガ3脂肪酸の産生経路を解明するとともに、ケミカルフォワードジェネティクスと核内受容体に着目したリバースジェネティクスによりエポキシ化オメガ3脂肪酸の標的分子を同定する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体膜リン脂質にはアラキドン酸やDHA などの高度不飽和脂肪酸が豊富に存在しており、それらは酵素的・非酵素的に酸化され、酸化リン脂質を生成する。研究代表者はホスホリパーゼA2の一種であるPAF-AH2 が酸化リン脂質を分解することにより、生理活性脂肪酸であるエポキシ化オメガ3脂肪酸を産生し、アレルギー反応を司るマスト細胞を賦活化していることを見いだした。本研究では、シトクロムP450の解析を中心にエポキシ化オメガ3脂肪酸の産生経路を解明するとともに、ケミカルフォワードジェネティクスと核内受容体に着目したリバースジェネティクスによりエポキシ化オメガ3脂肪酸の標的分子を同定する。本年度は、エポキシ化オメガ3脂肪酸の産生酵素の候補である、Cyp4a12a, Cyp4a12b二重欠損マウスの表現型を詳細に解析した。マスト細胞のIgE/抗原刺激による活性化にはSrc family kinaseであるLynやFynの活性化が必須であるが、PAF-AH2欠損マスト細胞では、Srcin1（Src kinasesignaling inhibitor 1）が発現上昇しており、LynやFynの活性化が抑制されていることを明らかにしている。Cyp4a12a, Cyp4a12b二重欠損マスト細胞においてもSrcin1の発現上昇がみられ、LynやFynの活性化不全が起こっており、これまで見出したPAF-AH2-エポキシ化ω3脂肪酸軸と同軸にCyp4a12も位置することが示唆された。さらに、Cyp4a12a, Cyp4a12b二重欠損マウスでは即時型アレルギー反応が減弱しており、またそれがエポキシ化オメガ3脂肪酸の投与により回復した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Cyp4a12欠損マスト細胞、欠損マウス解析から、PAF-AH2欠損マウスと同じ表現型が得られ、Cyp4a12とPAF-AH2がマスト細胞機能制御において、同軸上で機能していることが明らかとなった。以上の成果から、本研究は概ね順調に進呈していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
エポキシ化オメガ3脂肪酸の作用標的の解明に取り組む。
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Report
(2 results)
Research Products
(18 results)
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[Journal Article] LPIAT1/MBOAT7 depletion increases triglyceride synthesis fueled by high phosphatidylinositol turnover.2020
Author(s)
Tanaka Y, Shimanaka Y, Caddeo A, Kubo T, Mao Y, Kubota T, Kubota N, Yamauchi T, Mancina RM, Baselli G, Luukkonen P, Pihlajamaki J, Yki-Jarvinen H, Valenti L, Arai H, Romeo S, Kono N.
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Journal Title
Gut
Volume: -
Issue: 1
Pages: 180-193
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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