血管透過性を抑制する新機序で作用する炎症疾患治療薬の開発
Project/Area Number |
20H03382
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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Research Institution | Osaka University |
Principal Investigator |
岡田 欣晃 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (50444500)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
青枝 大貴 大阪大学, 微生物病研究所, 寄附研究部門准教授 (10324344)
櫻井 文教 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (70370939)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2020: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
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Keywords | 血管透過性 / 炎症 / 重症感染症 / 治療薬 / 炎症性疾患 / 血管内皮細胞 / 敗血症 / 炎症疾患 |
Outline of Research at the Start |
炎症疾患の病態は、①病原体への暴露、②血管・免疫系の活性化、③炎症性サイトカイン産生、④血管透過性亢進、のプロセスが順に起こり誘導される。これまでプロセス①-③を抑制する、抗生物質、ステロイド、抗サイトカイン抗体などの優れた治療薬が開発されてきたが、これらを用いてなお治療できない炎症疾患は多い。本研究では、これまで治療薬の存在しなかったプロセス④血管透過性亢進を抑制する新機序薬を開発し、重症感染症を含む炎症疾患の治療効果を検証する。
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Outline of Annual Research Achievements |
炎症疾患の病態は、①病原体への暴露、②血管・免疫系の活性化、③炎症性サイトカイン産生、④血管透過性亢進、のプロセスが順に起こり誘導される。これまでプロセス①-③を抑制する治療薬として、抗生物質、ステロイド、抗サイトカイン(受容体)抗体が開発されてきたが、これらを組合わせてなお治療できない炎症疾患は多く、新しい抗炎症薬の開発が急務となっている。そこで本研究では、これまで治療薬の存在しなかったプロセス④「血管透過性亢進」を抑制する、新機序で作用する炎症疾患治療薬を開発する。具体的には、まず、「血管透過性の抑制を介し、炎症病態を抑制するタンパク質Robo4」を血管内皮細胞に高発現させる戦略で、炎症病態を治療できるかを検証する。さらに、Robo4発現促進分子を創製し、これらが血管透過性抑制効果を有する、新しい炎症治療薬となりうるかを検証する。本研究は、これまで治療薬の存在しなかった「血管透過性亢進」のプロセスを抑制する治療薬を提唱し、難治性の炎症疾患治療への道を開く学術的、社会的意義を有する。 本年度は、まずRobo4の制御メカニズムを解析し、Robo4発現がALK-SMAD経路により正と負に調節されることを見出した。この知見に基づき同定したALK1阻害剤は、血管内皮細胞とマウス肺のRobo4発現を促進し、血管透過性を抑制することを明らかにした。さらに、ALK1阻害剤をマウスの炎症性疾患モデル(敗血症、COVID-19)に投与すると、死亡率が低下した。これらの結果から、Robo4発現促進薬で炎症疾患が治療できることが明らかになった。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
Robo4発現促進薬としてALK1阻害剤を発見し、血管透過性の抑制を介して炎症性疾患・感染症病態を治療できることの実証に成功し、論文報告に至った。
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Strategy for Future Research Activity |
Robo4発現促進活性を持つ分子のさらなる探索と、Robo4の血管透過性抑制メカニズムの詳細な解明を行う。また、Robo4により抑制可能な炎症性疾患の同定を行う。
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Report
(1 results)
Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Upregulation of Robo4 expression by SMAD signaling suppresses vascular permeability and mortality in endotoxemia and COVID-19 models2023
Author(s)
Morita M, Yoneda A, Tokunoh N, Masaki T, Shirakura K, Kinoshita M, Hashimoto R, Shigesada N, Takahashi J, Tachibana M, Tanaka S, Obana M, Hino N, Ikawa M, Tsujikawa K, Ono C, Matsuura Y, Kidoya H, Takakura N, Kubota Y, Doi T, Takayama K, Yoshioka Y, Fujio Y, Okada Y.
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Journal Title
Proceedings of the National Academy of Sciences
Volume: 120
Issue: 3
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Myeloid cell-specific ablation of Runx2 gene exacerbates post-infarct cardiac remodeling2022
Author(s)
Tomimatsu M, Matsumoto K, Ashizuka M, Kumagai S, Tanaka S, Nakae T, Yokota K, Kominami S, Kajiura R, Okuzaki D, Motooka D, Shiraishi A, Abe T, Matsuda H, Okada Y, Maeda M, Seno S, Obana M, Fujio Y.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 12
Issue: 1
Pages: 16656-16656
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] CXCL10 is a novel anti‐angiogenic factor downstream of p53 in cardiomyocytes2022
Author(s)
Wahyuni T, Tanaka S, Igarashi R, Miyake Y, Yamamoto A, Mori S, Kametani Y, Tomimatsu M, Suzuki S, Yokota K, Okada Y, Maeda M, Obana M, Fujio Y.
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Journal Title
Physiological Reports
Volume: 10
Issue: 9
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Yes‐associated protein activation potentiates glycogen synthase kinase‐3 inhibitor‐induced proliferation of neonatal cardiomyocytes and iPS cell‐derived cardiomyocytes2022
Author(s)
Kametani Y, Tanaka S, Wada Y, Suzuki S, Umeda A, Nishinaka K, Okada Y, Maeda M, Miyagawa S, Sawa Y, Obana M, Fujio Y.
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Journal Title
Journal of Cellular Physiology
Volume: 237
Issue: 5
Pages: 2539-2549
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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