Glycobiology in diseases arising from impaired synthesis of sulfated glycosaminoglycans

• Project/Area Number: 20H03386
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
• Research Institution: Kobe Pharmaceutical University
• Principal Investigator: Kitagawa Hiroshi 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (40221915)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000); Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2021: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2020: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
• Keywords: コンドロイチン硫酸 / プロテオグリカン / グリコサミノグリカン / ガンの増殖・転移 / 表皮幹細胞 / 乾癬 / Raine 症候群 / FAM20C / 乳がん / 糖鎖シグナル / Raine症候群 / 骨芽細胞 / ヘパラン硫酸 / 糖鎖生物学 / 炎症 / 老化 / 硫酸化硫酸 / ガン抑制遺伝子

Outline of Research at the Start

生体を構成する細胞の表面あるいは細胞同士の間隙には糖鎖が豊富に存在します。糖鎖の中でもグリコサミノグリカンと呼ばれる硫酸化糖鎖は、細胞の中に様々なシグナルを入力したり、個体あるいは細胞の恒常性を維持しています。これらのシグナルを細胞に的確に伝達するために硫酸化糖鎖の合成や分解は厳密に制御されており、その異常は細胞の形質を変化させ、種々な疾患の病態に関わると考えられています。本研究では、硫酸化糖鎖による細胞機能制御とその破綻による疾患との関りを明らかにすることを目指しています。

Outline of Final Research Achievements

Chondroitin sulfate (CS) proteoglycans are ubiquitously distributed on cell surfaces and within extra/pericellular matrices, which provide functional microenvironments to regulate diverse cellular processes. These divergent functions of CS proteoglycans are exerted largely through their CS chains with structural heterogeneity, which are created by collaborative and/or competitive actions of anabolic enzymes for CS biosynthesis. In this study, we found that chondroitin 6-O-sulfotransferase-1 (C6ST-1) knock-out leads to keratinocyte hyperproliferation and impaired skin permeability. In addition, C6ST-1 transgenic mice, which have a higher abundance of 6-O-sulfated chondroitin sulfate, exhibit a higher bone mineral density. Moreover, CS promotes cancer aggressiveness through the ROR1JNK axis in MDA-MB-231 cells. These findings strongly indicate the physiological significance of the specific sulfation in CS chains.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究から、コンドロイチン硫酸鎖の合成異常が、表皮幹細胞の増殖や骨代謝に影響を与え、疾患を発症する原因となることや、がん細胞の増殖・浸潤過程でもコンドロイチン硫酸鎖がシグナル分子として機能することが明らかとなった。本研究の成果は、コンドロイチン硫酸鎖の発現や構造をコントロールすることによって、表皮幹細胞の増殖や骨代謝、さらにがん細胞の増殖・浸潤が制御可能であることを示し、学術的にも意義深い。また、従来の作用点とは全く異なる革新的な治療薬の開発が可能になると思われる。

Research Products

• [Int'l Joint Research] サスカチュワン大学(カナダ)
• [Int'l Joint Research] ケンブリッジ大学/リード大学(英国)
• [Int'l Joint Research] CNR/フローレンス大学(イタリア)
• [Int'l Joint Research] サスカチュワン大学(カナダ)
• [Int'l Joint Research] カルガリー大学(カナダ)
• [Journal Article] Synthesis of biotinylated chondroitin sulfate DA and AD tetrasaccharides composed of hetero-type disaccharide units, and their interactions with the mAb MO-225. (2023)
  • Author(s): Uemura, A., Nadanaka, S., Kitagawa, H., and Tamura, J.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Volume: 81 Pages: 117191-117191
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2023.117191
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Influences of amino-terminal modifications on amyloid fibril formation of human serum amyloid A. (2023)
  • Author(s): Tanaka, M., Takarada, T., Nadanaka, S., Kojima, R., Hosoi, K., Machiba, Y., Kitagawa, H., and Yamada, T.
  • Journal Title: Arch. Biochem. Biophys. Volume: 742 Pages: 109615-109615
  • DOI: 10.1016/j.abb.2023.109615
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chondroitin Sulfates Control Invasiveness of the Basal-like Breast Cancer Cell Line MDA-MB-231 through ROR1. (2022)
  • Author(s): Nadanaka, S., Tamura, J., and Kitagawa, H.
  • Journal Title: Front. Oncol. Volume: 12 Pages: 914838-914838
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.914838
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genome-wide CRISPR screen for HSV-1 host factors reveals PAPSS1 contributes to heparan sulfate synthesis (2022)
  • Author(s): Suzuki Takeshi、Sato Yoshitaka、Okuno Yusuke、Goshima Fumi、Mikami Tadahisa、Umeda Miki、Murata Takayuki、Watanabe Takahiro、Watashi Koichi、Wakita Takaji、Kitagawa Hiroshi、Kimura Hiroshi
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 5 Issue: 1 Pages: 694-694
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03581-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chondroitin sulfate proteoglycan is a potential target of memantine to improve cognitive function via the promotion of adult neurogenesis. (2022)
  • Author(s): Maeda, S., Yamada, J., Iinuma, K. M., Nadanaka, S., Kitagawa, H., and Jinno, S.
  • Journal Title: Br. J. Pharmacol. Volume: 179 Pages: 4857-4877
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Altered sulfation status of FAM20C-dependent chondroitin sulfate is associated with osteosclerotic bone dysplasia. (2022)
  • Author(s): Koike, T., Mikami, T., Tamura, J., and Kitagawa, H.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 13 Issue: 1 Pages: 7952-7952
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35687-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chondroitin Sulfate Glycosaminoglycans Regulate Distinct Cell Surface Receptor-Mediated Neuronal Functions (2021)
  • Author(s): Mikami Tadahisa、Kitagawa Hiroshi
  • Journal Title: Trends in Glycoscience and Glycotechnology Volume: 33 Issue: 191 Pages: E11-E16
  • DOI: 10.4052/tigg.2004.1E
  • NAID: 130007974651
  • ISSN: 0915-7352, 1883-2113
  • Year and Date: 2021-01-25
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cleavage of Syndecan-1 Promotes the Proliferation of the Basal-like Breast Cancer Cell Line BT-549 via Akt SUMOylation. (2021)
  • Author(s): Nadanaka, S., Bai, Y., and Kitagawa, H.
  • Journal Title: Front. Cell Dev. Biol. Volume: 9 Pages: 659428-659428
  • DOI: 10.3389/fcell.2021.659428
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chondroitin 6-sulphate is required for neuroplasticity and memory in ageing (2021)
  • Author(s): Yang S, Gigout S, Molinaro A, Naito-Matsui Y, Hilton S, Foscarin S, Nieuwenhuis B, Tan CL, Verhaagen J, Pizzorusso T, Saksida LM, Bussey TM, Kitagawa H, Kwok JCF, Fawcett JW
  • Journal Title: Mol Psychiatry Volume: 26 Issue: 10 Pages: 5658-5668
  • DOI: 10.1038/s41380-021-01208-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ChGn-2 plays a cardioprotective role in heart failure caused by acute pressure overload (2021)
  • Author(s): Haryono A, Koji Ikeda, Nugroho DB, Ogata T, Tsuji Y, Matoba S, Moriwaki K, Kitagawa H, Igarashi M, Hirata KI, Emoto N
  • Journal Title: J Am Heart Assoc Volume: - Issue: 7
  • DOI: 10.1161/jaha.121.023401
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hyaluronan degradation and release of a hyaluronan-aggrecan complex from perineuronal nets in the aged mouse brain. (2021)
  • Author(s): Sugitani, K., Egorova, D., Mizumoto, S., Nishio, S., Yamada, S., Kitagawa, H., Oshima, K., Nadani, S., Matsuda, T., and Miyata, S.
  • Journal Title: Biochim. Biophys. Acta Volume: 1865 (2) Pages: 129804-129804
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vulnerability to shear stress caused by altered peri-endothelial matrix is a key feature of Moyamoya disease. (2021)
  • Author(s): Matsuo, M., Nadanaka,, S., Soga M., Sugiyama, T., Serigaya S., Shimano, K., Ichinose, F., Nakamura, T., Maeda, T., Houkin, K., Era, T., and Kitagawa, H.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 11 Issue: 1 Pages: 1552-1552
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81282-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chondroitin 6-sulfate represses keratinocyte proliferation in mouse skin, which is associated with psoriasis. (2021)
  • Author(s): Kitazawa, K., Nadanaka, S., Kadomatsu, K., and Kitagawa, H.
  • Journal Title: Commun. Biol. Volume: 4 Issue: 1 Pages: 114-114
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01618-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chondroitin Sulfate N -acetylgalactosaminyltransferase-2 Impacts Foam Cell Formation and Atherosclerosis by Altering Macrophage Glycosaminoglycan Chain (2021)
  • Author(s): Adhikara Imam Manggalya、Yagi Keiko、Mayasari Dyah Samti、Suzuki Yoko、Ikeda Koji、Ryanto Gusty Rizky Teguh、Sasaki Naoto、Rikitake Yoshiyuki、Nadanaka Satomi、Kitagawa Hiroshi、Miyata Okiko、Igarashi Michihiro、Hirata Ken-ichi、Emoto Noriaki
  • Journal Title: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology Volume: 41 Issue: 3 Pages: 1076-1091
  • DOI: 10.1161/atvbaha.120.315789
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Distinct effects of chondroitin sulfate on hematopoietic cells and the stromal microenvironment in bone marrow hematopoiesis. (2021)
  • Author(s): Takayuki Katagiri, Shun Uemura, Takashi Ushiki, Yaeko Nakajima-Takagi, Motohiko Oshima, Tadahisa Mikami, Asami Kawasaki, Hajime Ishiguro, Tomoyuki Tanaka, Hirohito Sone, Hiroshi Kitagawa, Michihiro Igarashi, Atsushi Iwama, Masayoshi Masuko
  • Journal Title: Experimental hematology Volume: 96 Pages: 52-62
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2021.02.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased ADAM17 expression in the lungs of α-Klotho reduced mouse. (2020)
  • Author(s): Keiko Akasaka-Manya, Hiroshi Manya, Satomi Nadanaka, Hiroshi Kitagawa , Yoshitaka Kondo, Akihito Ishigami and Tamao Endo
  • Journal Title: J. Biochem. Volume: - Issue: 5 Pages: 483-493
  • DOI: 10.1093/jb/mvz113
  • NAID: 40022226796
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aberrant glycosaminoglycan biosynthesis by tumor suppressor EXTL2 deficiency promotes liver inflammation and tumorigenesis through Toll-like 4 receptor signaling (2020)
  • Author(s): Satomi Nadanaka, Taishi Hashiguchi, Hiroshi Kitagawa
  • Journal Title: FASEB J. Volume: - Issue: 6 Pages: 8385-8401
  • DOI: 10.1096/fj.201902076r
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A pericellular hyaluronan matrix is required for the morphological maturation of cortical neurons. (2020)
  • Author(s): Takechi Mina、Oshima Kenzi、Nadano Daita、Kitagawa Hiroshi、Matsuda Tsukasa、Miyata Shinji
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects Volume: 1864 Issue: 10 Pages: 129679-129679
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2020.129679
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The glycosyltransferase EXTL2 promotes proteoglycan deposition and injurious neuroinflammation following demyelination. (2020)
  • Author(s): Pu, A., Mishra, M. K., Dong, Y., Ghorbanigazar, S., Stephenson, E. L. Rawji, K. S., Silva, C., Kitagawa, H., Sawcer, S., and Yong, V. W.
  • Journal Title: J. Neuroinflammation Volume: 17 Issue: 1 Pages: 220-220
  • DOI: 10.1186/s12974-020-01895-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Reconsideration of the Semaphorin-3A Binding Motif Found in Chondroitin Sulfate Using Galnac4s-6st-Knockout Mice (2020)
  • Author(s): Nadanaka Satomi、Miyata Shinji、Yaqiang Bai、Tamura Jun-ichi、Habuchi Osami、Kitagawa Hiroshi
  • Journal Title: Biomolecules Volume: 10 Issue: 11 Pages: 1499-1499
  • DOI: 10.3390/biom10111499
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 血清アミロイドAの科学修飾が構造特性やアミロイド繊維形成に及ぼす影響 (2023)
  • Author(s): 田中 将史，寳田 徹，山田 俊幸，灘中 里美，北川 裕之
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] 発生期の大脳皮質に形成される細胞外マトリクスは神経細胞移動に必要である (2022)
  • Author(s): 武渕 明裕夢、武智 美奈、佐藤 ちひろ、北島 健、北川 裕之、宮田 真路
  • Organizer: NEURO2022
• [Presentation] コンドロチン硫酸による乳がん細胞の浸潤能促進機構の解析 (2022)
  • Author(s): 灘中 里美、田村 純一、北川 裕之
  • Organizer: 第41回日本糖質学会年会
• [Presentation] 骨格筋におけるコンドロチン硫酸の加齢性構造変化と再生・維持機能に与える影響 (2022)
  • Author(s): 三上 雅久、北川 裕之
  • Organizer: 第41回日本糖質学会年会
• [Presentation] ペリニューロナルネットの構造多様性に関与する硫酸基転移酵素の探索 (2022)
  • Author(s): 野澤 優衣、北川 裕之、宮田 真路
  • Organizer: 第41回日本糖質学会年会
• [Presentation] 発生期大脳皮質におけるコンドロイチン硫酸鎖の機能解析 (2022)
  • Author(s): 武渕 明裕夢、宮田 真路、灘中 里美、北川 裕之
  • Organizer: 第41回日本糖質学会年会
• [Presentation] 発生期大脳皮質において形成される細胞外マトリックス分子複合体の機能解析 (2022)
  • Author(s): 武渕 明裕夢、武智 美奈、佐藤 ちひろ、北島 健、北川 裕之、宮田 真路
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] タウの凝集におけるコンドロイチン硫酸の重要性 (2022)
  • Author(s): 今元 悠登，灘中 里美，北川 裕之
  • Organizer: 第72回日本薬学会関西支部総会・大会
• [Presentation] 組換えカイコと天然糖鎖資源を活用するネオグライコバイオロジクスの創製と機能評価 (2022)
  • Author(s): 伊藤 孝司、西岡 宗一郎、篠田 知果、竹内 美絵、月本 準、佐々井 優弥、大石 高生、灘中 里美、北川 裕之、原園 景、石井 明子、小林 功、笠嶋 めぐみ、立松 謙一郎、瀬筒 秀樹
  • Organizer: 日本薬学会142年会
• [Presentation] Genetically Reduced Chondroitin Sulfate Prevents the Progression of Diabetic Neuropathy via Pericyte Functions. (2021)
  • Author(s): Hajime Ishiguro, Takashi Ushiki, Atsuko Honda, Tadahisa Mikami, Hiroshi Kitagawa, Masayoshi Masuko, Kazunori Sango, Michihiro Igarashi, Hirohito Sone.
  • Organizer: The 81st Scientific Sessions American Diabetes Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Arsi: a novel chondroitin sulfatase acts during cartilage maturation (2021)
  • Author(s): R Grecco-Machado, D. Brown, Y. Naito-Mastui, P. Gomez-Picos, K. Ovens, I. McQuillian, I. Pickering, G. George, H. Kitagawa, B. F. Eames
  • Organizer: Society for Developmental Biology (SDB) 80th Annual Meetin
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 全ヒト糖鎖関連遺伝子Variantの網羅的抽出と解析 (2021)
  • Author(s): 西原 祥子、木下 聖子、栂谷内 晶、細田 正恵、伊藤 和義、山口 芳樹、真鍋 法義、大野 詩歩、稲森 啓一郎、井ノ口 仁一、灘中 里美、北川 裕之、城田 松之、木下 賢吾
  • Organizer: 第40回日本糖質学会年会
• [Presentation] シンデカン－１を利用したBasal-like型乳がん細胞の巧みな増殖戦略 (2021)
  • Author(s): 灘中 里美、北川 裕之
  • Organizer: 第40回日本糖質学会年会
• [Presentation] 発生期の大脳皮質で形成されるヒアルロン酸を含む細胞外マトリクスの解析 (2021)
  • Author(s): 武渕 明裕夢、武智 美奈、佐藤 ちひろ、北島 健、北川 裕之、宮田 真路
  • Organizer: 第40回日本糖質学会年会
• [Presentation] 胎仔期大脳皮質においてヒアルロン酸/ニューロカン/テネイシンCの三者複合体が形成される (2021)
  • Author(s): 武渕 明裕夢、武智 美奈、佐藤 ちひろ、北島 健、北川 裕之、宮田 真路
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] ムコ多糖症Ⅰ型ニホンザルへの遺伝子組換えカイコ由来ヒトリソソーム酵素の補充効果 (2021)
  • Author(s): 篠田 知果、西岡 宗一郎、小林 功、灰谷－笠嶋 めぐみ、立松 謙一郎、飯塚 哲也、木下 崇司、三谷 藍、大石 高生、兼子 明久、今村 公紀、宮部－西脇 貴子、北川 裕之、灘中 里美、瀬筒 秀樹、伊藤 孝司
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] 糖鎖を知る －病気への挑戦－ (2021)
  • Author(s): 北川 裕之
  • Organizer: 神戸薬科大学エクステンションセンター e-learning講座 第47回卒後研修講座
  • Invited
• [Presentation] 硫酸化グリコサミノグリカンの合成異常による炎症性疾患発症機構の解析 (2021)
  • Author(s): 北川 裕之
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] コンドロイチン硫酸の骨格筋維持機構における役割と加齢性構造変化 (2021)
  • Author(s): 三上 雅久、北川 裕之
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] コンドロイチン硫酸-DによるインテグリンαVβ3の活性化は神経突起伸長や神経分化を制御する (2021)
  • Author(s): 森下 雅子，森本 卓也，志田 美春，三上 雅久，北川 裕之
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] 腫瘍免疫制御因子Neudesinの阻害ペプチドの開発 (2020)
  • Author(s): 大平 早紀，中山 喜明，野中 元裕，宗兼 将之，佐野 紘平，向 高弘，三上 雅久，北川 裕之，増田 友紀，伊藤 信行，小西 守周
  • Organizer: 第70回日本薬学会関西支部大会
• [Presentation] 骨格筋内コンドロイチン硫酸鎖の加齢性構造変化とサルコペニア発症との関連 (2020)
  • Author(s): 井村 朱里，藤本 麻里，香川 倫乃，伊藤 宜広，三上 雅久，北川 裕之
  • Organizer: 第70回日本薬学会関西支部大会
• [Presentation] コンドロイチン硫酸の骨格筋可塑性における役割と加齢性変化 (2020)
  • Author(s): 三上 雅久，北川 裕之
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] グリコサミノグリカンの合成異常に着目したAAアミロイドーシス発症制御因子の解明 (2020)
  • Author(s): 灘中 里美，田中 将史，中山 尋量，北川 裕之
  • Organizer: 第39回日本糖質学会年会
• [Presentation] グリコサミノグリカンの合成異常による肝細胞がん発生メカニズムの解析 (2020)
  • Author(s): Bai Yaqiang, 灘中 里美, 橋口 太志, 北川 裕之
  • Organizer: 第39回日本糖質学会年会
• [Presentation] ムコ多糖症１型ニホンザル由来細胞への糖鎖改変型イズロニダーゼのリソソーム輸送 (2020)
  • Author(s): 篠田 知果，西岡 宗一郎，小林 巧，炭谷-笠嶋 めぐみ，灘中 里美，木下 崇司，三谷 藍，松崎 祐二，飯野 健太，瀬筒 秀樹，今村 公紀，大石 高生，北川 裕之，伊藤 孝司
  • Organizer: 第39回日本糖質学会年会
• [Book] Proteoglycans. Methods in Molecular Biology (2023)
  • Author(s): Mikami, T., Kitagawa, H.
  • Total Pages: 317
  • Publisher: Humana Press
  • ISBN: 9781071629451
• [Book] Glycosignals in Cancer (2023)
  • Author(s): Nadanaka, S., and Kitagawa, H.
  • Total Pages: 238
  • Publisher: Springer
  • ISBN: 9789811977312
• [Book] Comprehensive Glycoscience 2nd edition, Volume 3 (2021)
  • Author(s): Mikami, T., and Kitagawa, H.
  • Total Pages: 484
  • Publisher: Elsevier
  • ISBN: 9780128222447
• [Remarks] 神戸薬科大学 生化学研究室
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/~biochem/