Translational Research for development of prophylactic or therapeutic drug for peripheral neuropathy
| Project/Area Number |
20H03390
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Wakayama Medical University (2023)
Kyoto University (2020-2022) |
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Principal Investigator |
中川 貴之 和歌山県立医科大学, 薬学部, 教授 (30303845)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金子 周司 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60177516)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | 末梢神経障害 / トランスレーショナルリサーチ / 感覚障害 / シュワン細胞 / 予防／治療薬開発 / 予防/治療薬開発 |
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| Outline of Research at the Start |
末梢神経障害は有効性の高い治療薬がなくアンメットニーズの高い疾患群である。末梢神経障害の予防/治療薬の開発を目指し、これまでに、①末梢血流改善作用およびシュワン細胞分化誘導能を併せ持つPDE阻害薬、②シュワン細胞分化誘導薬として見出した化合物X、③FAERS解析から推奨された低分子ヘパリンの３系統の候補薬を得ている。本研究では、これらの薬物の有効性に関わる作用機序を明らかしつつ、その妥当性を動物モデルで検証するとともに、既承認薬の場合は後向き調査研究やランダム化比較試験により、新規化合物は医薬品開発へとステージアップすることを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）末梢血流障害改善/シュワン細胞再分化作用に基づくPDE阻害薬の有効性の検証
PDE阻害薬について、痛みだけでなく感覚障害や感覚神経末端での病理所見に対する検討を行った。その結果、オキサリプラチン反復投与（週1回8週間）によりHargreavesテスト（熱刺激）やadhesive removalテスト（触刺激）で認められる感覚障害に対して、プレガバリンやデュロキセチンの単回投与は効果を示さなかったが、PDE5阻害薬タダラフィルの予防的投与はこれらを抑制した。また、PGP9.5で染色される感覚神経の表皮内神経線維の減少の程度と冷過敏応答及び触覚障害が相関していた。一方、PDE阻害薬を含む血管拡張薬のCIPN発症率への効果をカルテ調査したが、例数も少なくその効果は見出せなかった。また、シュワン細胞再分化作用を示したシロスタゾールは、パクリタキセルによる坐骨神経シュワン細胞でのp75やガレクチン-3の誘導を抑制し、シュワン細胞の脱分化を抑制することが示された。また、パクリタキセル投与によりガレクチン-3の血中濃度が上昇し、マクロファージを坐骨神経へ誘引していることを明らかにした。
２）シュワン細胞分化誘導薬による末梢神経障害予防/治療薬の開発
スクリーニングにより見出したシュワン細胞分化誘導薬Xは、パクリタキセルによるCIPN動物モデルでの痛み（von Freyテスト）と坐骨神経シュワン細胞でのp75やガレクチン-3の誘導を抑制した。また、その分子作用機序について検討した。
３）FAERS解析から推奨された低分子ヘパリンは動物モデルでの有効性に乏しかったため、別にFAERS解析から推奨されたりボルテゾミブによるCIPNに対するmTOR阻害薬について検討を加えた。その結果、mTOR阻害薬ラパマイシンやエベロリムスの皮下投与やit投与が用量依存的に痛みを一過性に抑制することを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
１）末梢血流障害改善/シュワン細胞再分化作用に基づくPDE阻害薬の有効性の検証については、CIPN動物モデルでは順調に進捗しているが、当院でのカルテ調査を実施した結果、PDE阻害薬を服用しているCIPN患者の数が少なく、PDE阻害薬を含む血管拡張薬にまで幅を広げて再調査したが、CIPNに対する効果は見出せず、次のステップには進みづらい状況にある。今後、カルテ調査の対象を当院の１施設だけでなく他施設に拡げる必要があるが、その準備が遅れている。
また、３）CIPNを減弱する偶然の併用薬としてFAERS解析から推奨された低分子ヘパリンは、CIPN動物モデルで一過性の効果を認めたが、その効果は弱く、予防的な効果も見出せなかったため、別の推奨薬であるボルテゾミブによるCIPNに対するmTOR阻害薬に対象を切り替えている。
これらの状況のため、全体として研究実施計画はやや遅れていると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）末梢血流改善作用およびシュワン細胞分化誘導能を併せ持つPDE阻害薬については、CIPN動物モデルでの更なる解析を計画通り実施することに加え、カルテ調査の対象を他施設に拡げること、さらに、レセプトデータを用いて解析することを検討する。
２）シュワン細胞分化誘導薬としてスクリーニングされた化合物Xについては、CIPN動物モデルでの更なる解析を計画通りに実施する。
３）CIPNを減弱する偶然の併用薬としてFAERS解析から推奨された薬物については、ボルテゾミブによるCIPNに対するmTOR阻害薬に対象を切り替えて計画通りに検討する。
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Report
(2 results)
Research Products
(22 results)
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[Journal Article] Association between dexamethasone treatment and alterations in serum concentrations of trace metals.2020
Author(s)
K. Yamashita, T. Ogihara, M. Hayashi, T. Nakagawa, Y. Ishizaki, M. Kume, I. Yano, R. Niigata, J. Hiraoka, H. Yasui, T. Nakamura
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Journal Title
Pharmazie
Volume: 75
Pages: 218-222
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Peer Reviewed
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