Elucidation of CKD pathophysiology and development of diagnostic and therapeutic strategies based on comprehensive post-translational modification analysis of albumin

• Project/Area Number: 20H03406
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Watanabe Hiroshi 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (70398220)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸山 徹 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (90423657)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000); Fiscal Year 2023: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: アルブミン / 酸化アルブミン / 慢性腎臓病 / 糖尿病性腎臓病 / サルコペニア / バイオマーカー / 慢性性腎臓病 / 酸化還元 / 酸化損傷蛋白質 / AOPPs / 脂肪炎症 / CKD / AOPP / 酸化ストレス / 筋萎縮 / 翻訳後修飾 / 腎臓病 / 診断

Outline of Research at the Start

慢性腎臓病(CKD)の場合、心血管疾患(CVD)や筋力低下・骨萎縮等を合併しやすいが、既存の治療方法ではその進行を抑制できず、新たな治療戦略の構築が希求されている。本研究では、CKDの進展とそれに伴う腎-遠隔臓器連関の新たな病態進展因子としてアルブミンの翻訳後修飾体に着目し、1)CKD患者アルブミンの網羅的翻訳後修飾解析を切り口に、臨床データとの連関解析を行い、悪玉となるアルブミン修飾体を絞り込み、その病態進展の診断マーカーとしての可能性を評価する。次に、2)悪玉アルブミン修飾体による腎、血管、筋肉・骨障害等の系統的精査を行うことでCKDの病態生理を解明し、新たな治療標的を見出す。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we focused on post-translational modifications of albumin as a new disease progression factor in the progression of chronic kidney disease (CKD) and the associated kidney-distant organ linkage, and obtained the following findings. 1) Oxidized albumin (Oxi-Alb) becomes an early diagnostic marker in a clinical trial targeting diabetic kidney disease patients. 2) Oxi-Alb induces muscle atrophy, and serum Oxi-Alb concentration becomes a sarcopenia marker. 3) Oxi-Alb is a factor that induces fat inflammation. 4) Incorporating Oxi-Alb information improves reliability as a sarcopenia diagnostic marker. The above shows that Oxi-Alb itself becomes a bad albumin and serves as a marker for disease progression.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

慢性腎臓病(CKD)の場合、腎病態の進行に伴い、心血管疾患に加え、要介護状態の危険因子である筋力低下(サルコペニア)・骨萎縮等、複数の遠隔臓器障害が治療成績向上に対する大きな障壁となっている。本研究では、血清アルブミンの翻訳後修飾に注目し、CKDで上昇する酸化アルブミンが体内で悪玉として機能することに加え、その血清中濃度が病態進展のバイオマーカーになることを示した。本研究の新規性からも、得られた結果の学術的意義や社会的意義は大きいものと思われる。

Research Products

• [Journal Article] Albumin-fused thioredoxin ameliorates high-fat diet-induced non-alcoholic steatohepatitis (2024)
  • Author(s): Murata R, Watanabe H, Iwakiri R, Chikamatsu M, Satoh T, Noguchi I, Yasuda K, Nishinoiri A, Yoshitake T, Nosaki H, Maeda H, Maruyama T
  • Journal Title: Heliyon Volume: 10 Issue: 3 Pages: e25485-e25485
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e25485
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Contribution of the α1-acid glycoprotein in drug pharmacokinetics: the usefulness of α1-acid glycoprotein knock-out mice (2024)
  • Author(s): 2.Nakamura Y, Watanabe H, Imafuku T, Fujita I, Ganaha Y, Takeo T, Nakagata N, Maeda H, Maruyama T
  • Journal Title: Molecular Pharmaceutics Volume: in press
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Therapeutic Effects of Albumin-Fused BMP7 on 2 Experimental Models of Liver Fibrosis (2023)
  • Author(s): Takano M, Watanabe H, Toda S, Nishida K, Imafuku T, Minayoshi Y, Nakano T, Maeda H, Maruyama T
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 46 Issue: 10 Pages: 1421-1426
  • DOI: 10.1248/bpb.b23-00254
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2023-10-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Encapsulation of an Antioxidant in Redox-Sensitive Self-Assembled Albumin Nanoparticles for the Treatment of Hepatitis (2023)
  • Author(s): Yasuda K, Maeda H, Kinoshita R, Minayoshi Y, Mizuta Y, Nakamura Y, Imoto S, Nishi K, Yamasaki K, Sakuragi M, Nakamura T, Ikeda-Imafuku M, Iwao Y, Ishima Y, Ishida T, Iwakiri Y, Otagiri M, Watanabe H, Maruyama T
  • Journal Title: ACS Nano Volume: 17 Issue: 17 Pages: 16668-16681
  • DOI: 10.1021/acsnano.3c02877
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Advanced Oxidation Protein Products Contribute to Chronic-Kidney-Disease-Induced Adipose Inflammation through Macrophage Activation (2023)
  • Author(s): Arimura Nanaka、Watanabe Hiroshi、Kato Hiromasa、Imafuku Tadashi、Nakano Takehiro、Sueyoshi Miyu、Chikamatsu Mayuko、Tokumaru Kai、Nagasaki Taisei、Maeda Hitoshi、Tanaka Motoko、Matsushita Kazutaka、Maruyama Toru
  • Journal Title: Toxins Volume: 15 Issue: 3 Pages: 179-179
  • DOI: 10.3390/toxins15030179
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oxidized Albumin: Evaluation of Oxidative Stress as a Marker for the Progression of Kidney Disease (2022)
  • Author(s): Watanabe H
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 45 Issue: 12 Pages: 1728-1732
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00586
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2022-12-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Advanced oxidation protein products contribute to chronic kidney disease-induced muscle atrophy by inducing oxidative stress via CD36/NADPH oxidase pathway (2021)
  • Author(s): Kato H, Watanabe H, Imafuku T, Arimura N, Fujita I, Noguchi I, Tanaka S, Nakano T, Tokumaru K, Enoki Y, Maeda H, Hino S, Tanaka M, Matsushita K, Fukagawa M, Maruyama T
  • Journal Title: J Cachexia Sarcopenia Muscle Volume: 12 Issue: 6 Pages: 1832-1847
  • DOI: 10.1002/jcsm.12786
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Indoxyl sulfate contributes to mTORC1-induced renal fibrosis via the OAT/NADPH oxidase/ROS pathway (2021)
  • Author(s): Nakano T, Watanabe H, Imafuku T, Tokumaru K, Fujita I, Arimura N, Maeda H, Tanaka M, Matsushita K, Fukagawa M, Maruyama T
  • Journal Title: Toxins (Basel) Volume: 13 Issue: 12 Pages: 909-909
  • DOI: 10.3390/toxins13120909
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cysteinylated albumin as a potential biomarker for the progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes (2021)
  • Author(s): Imafuku T*, Watanabe H*#, Oniki K, Yoshida A, Kato H, Nakano T, Tokumaru K, Fujita I, Arimura N, Maeda H, Sakamoto Y, Kondo N, Morita A, Saruwatari J, Tanaka T, Matsushita K, Wada T, Fukagawa M, Otagiri M, Fitzgerald L. Michael, Jinnouchi H, Maruyama T# *equal contribution and #equal corresponding author
  • Journal Title: Diabetes Care Volume: in press
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effect of Cinacalcet on the Redox Status of Albumin in Secondary Hyperparathyroidism Patients Receiving Hemodialysis (2020)
  • Author(s): Imafuku Tadashi、Tanaka Motoko、Tokunaga Koki、Miyamura Shigeyuki、Kato Hiromasa、Tanaka Shoma、Nakano Takehiro、Hirata Kenshiro、Kadowaki Daisuke、Maeda Hitoshi、Matsushita Kazutaka、Otagiri Masaki、Komaba Hirotaka、Fukagawa Masafumi、Watanabe Hiroshi、Maruyama Toru
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 43 Issue: 10 Pages: 1583-1590
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00472
  • NAID: 130007920876
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2020-10-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Indoxyl sulfate contributes to adipose tissue inflammation through the activation of NADPH oxidase (2020)
  • Author(s): Shoma Tanaka*, Hiroshi Watanabe*,#, Takehiro Nakano, Tadashi Imafuku, Hiromasa Kato, Kai Tokumaru, Nanaka Arimura, Yuki Enoki, Hitoshi Maeda, Motoko Tanaka, Kazutaka Matsushita, Masafumi Fukagawa, Toru Maruyama# *equal contribution; #equal correspondence
  • Journal Title: Toxins (Basel) Volume: 5;12(8): Issue: 8 Pages: 502-502
  • DOI: 10.3390/toxins12080502
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Advanced oxidation protein products contribute to renal tubulopathy via perturbation of renal fatty acids (2020)
  • Author(s): Imafuku, T., Watanabe, H., Satoh, T., Matsuzaka, T., Inazumi, T., Kato, H., Tanaka, S., Nakamura, Y., Nakano, T., Tokumaru, K., Maeda, H., Tanaka, M., Matsushita, K., Tsuchiya, S., Sugimoto, Y., Shimano, H., Fukagawa, M., and Maruyama, T.
  • Journal Title: Kidney360 Volume: 1 Issue: 8 Pages: 781-796
  • DOI: 10.34067/kid.0000772019
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ω3系脂肪酸によるAKI to CKD抑制効果と脂肪酸活性代謝物の同定 (2023)
  • Author(s): 徳丸碧海、渡邊博志、今福匡司、佐藤崇雄、稲住知明、前田仁志、杉本幸彦、丸山 徹
  • Organizer: 第65回日本脂質生化学会
• [Presentation] CKD誘発脂肪萎縮における酸化損傷蛋白質 AOPPsの関与 (2023)
  • Author(s): 中野武大、渡邊博志、有村菜々華、加藤大雅、今福匡司、田中元子、松下和孝、前田仁志、丸山徹
  • Organizer: 第66回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] The uremic toxin indoxyl sulfate contributes to renal fibrosis via mTORC1 signaling pathway (2023)
  • Author(s): Takehiro Nakano, Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama
  • Organizer: ASN Kidney Week 2023
• [Presentation] Omega 3 fatty acids attenuated AKI to CKD transition and renal fibrosis: Identification of anti-fibrotic metabolites (2023)
  • Author(s): Kai Tokumaru, Hiroshi Watanabe, Tadashi Imafuku, Takao Sato, Tomoaki Inazumi, Hitoshi Maeda, Yukihiko Sugimoto and Toru Maruyama
  • Organizer: ASN Kidney Week 2023
• [Presentation] アルブミンの基礎から臨床応用へ：アルブミンを基盤とする新たな診断法の構築と次世代型DDS製剤による治療戦略 (2023)
  • Author(s): 渡邊博志
  • Organizer: 第1回アルブミン研究討論会
  • Invited
• [Presentation] 透析患者における酸化ストレスの評価: 酸化型アルブミンの臨床的意義 (2022)
  • Author(s): 渡邊博志
  • Organizer: 日本透析医学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 尿毒素インドキシル硫酸によるmTORC1を介した腎線維化作用 (2022)
  • Author(s): 中野武大、渡邊博志、今福匡司、田中元子、松下和孝、深川雅史、前田仁志、丸山徹
  • Organizer: フォーラム2022 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] 蛋白質過酸化物AOPPsによるCKD誘発サルコペニアの分子機構解析 (2022)
  • Author(s): 有村菜々華、渡邊博志、加藤大雅、田中元子、松下和孝、前田仁志、丸山徹
  • Organizer: 日本薬剤学会第37年会
• [Presentation] CKD誘発サルコペニアにおける蛋白質過酸化物の関与とその分子機構解明 (2022)
  • Author(s): 加藤大雅、渡邊博志、有村菜々華、今福匡司、田中元子、松下和孝、前田仁志、丸山徹
  • Organizer: 日本薬学会 第142年会（名古屋）
• [Presentation] 酸化ストレスが誘発する腎病態生理の分子機構学的解明と新たな診断・治療戦略の構築 (2022)
  • Author(s): 渡邊博志
  • Organizer: 日本薬学会 第142年会（名古屋）：2022年日本薬学会学術振興賞
  • Invited
• [Presentation] インドキシル硫酸はmTORC1シグナルを介して腎線維化に寄与する (2021)
  • Author(s): 中野武大、渡邊 博志、今福 匡司、田中 元子、松下 和孝、深川 雅史、前田 仁志、丸山 徹
  • Organizer: 第57回日本腎臓学会総会 
• [Presentation] AKI to CKD transition抑制効果に関与するω3系脂肪酸代謝物の同定 (2021)
  • Author(s): 徳丸碧海、今福匡司、渡邊博志、佐藤崇雄、稲住知明、前田仁志、杉本幸彦、丸山徹
  • Organizer: 第57回日本腎臓学会総会
• [Presentation] AKI to CKDに対するω3系脂肪酸の有効性と脂肪酸活性代謝物の同定 (2021)
  • Author(s): 徳丸碧海、渡邊博志、今福匡司、佐藤崇雄、稲住知明、前田仁志、杉本幸彦、丸山徹
  • Organizer: 第3８回日本薬学会九州山口支部大会
• [Presentation] CKD誘発サルコペニアにおける蛋白質過酸化物AOPPsの関与とその分子機構 (2020)
  • Author(s): 加藤 大雅、今福 匡司、渡邊 博志、田中 元子、松下 和孝、前田 仁志、三和 高市、丸山 徹
  • Organizer: 日本薬剤学会第35年会
• [Presentation] 急性相反応物質であるalpha-1 酸性糖タンパク質によるアルブミン尿抑制作用 (2020)
  • Author(s): 藤村 留衣、渡邊 博志、宮原 麻衣、前田 仁志、深川 雅史、丸山 徹
  • Organizer: 第56回日本腎臓学会総会
• [Presentation] インドキシル硫酸が誘発する脂肪組織炎症とその分子機構 (2020)
  • Author(s): 中野 武大、渡邊 博志、田中 翔馬、今福 匡司、深川 雅史、丸山 徹
  • Organizer: 第56回日本腎臓学会総会
• [Presentation] ω3系脂肪酸によるAKI to CKD transition抑制効果 (2020)
  • Author(s): 徳丸 碧海,今福 匡司,渡邊 博志,佐藤 崇雄,前田 仁志,杉本 幸彦,丸山 徹
  • Organizer: 第56回日本腎臓学会総会
• [Presentation] インドキシル硫酸はmTORC1シグナルを介して腎線維化に寄与する (2020)
  • Author(s): 中野 武大、渡邊 博志、今福 匡司、田中 元子、松下 和孝、深川 雅史、前田 仁志、丸山 徹
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] タンパク質過酸化物による腎組織中脂肪酸変動と尿細管障害の分子機構 (2020)
  • Author(s): 徳丸 碧海、今福 匡司、渡邊 博志、佐藤 崇雄、松坂 賢、稲住 知明、田中 元子、松下 和孝、杉本 幸彦、前田 仁志、丸山 徹
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Book] アンメットな腎疾患の病態制御を指向した診断・治療戦略への挑戦 (2020)
  • Author(s): 渡邊博志、丸山徹
  • Total Pages: 3
  • Publisher: ファルマシア12月号 日本薬学会
• [Book] Uremic solutes and sarcopenia. Uremic toxins and organ failure, edited by Saito H and Abe T (2020)
  • Author(s): Watanabe H, Kato H, Enoki Y, Maeda H, Maruyama T
  • Total Pages: 18
  • Publisher: Springer
• [Book] Molecular mechanism of muscle wasting in CKD. Recent advances of sarcopenia and frailty in CKD, edited by Kato A (2020)
  • Author(s): Watanabe H, Enoki Y, Maruyama T
  • Total Pages: 20
  • Publisher: Springer
• [Remarks] 熊本大学大学院生命科学研究部（薬剤学）
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/
• [Remarks] 薬剤学分野HP
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/
• [Remarks] 熊本大学大学院生命科学研究部・薬剤学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 効率的な抗原の細胞内送達とアジュバント活性を有する化合物を有効成分とする薬剤 (2020)
  • Inventor(s): 丸山徹、渡邊博志、前田仁志、一水翔太
  • Industrial Property Rights Holder: 丸山徹、渡邊博志、前田仁志、一水翔太
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2020