発達期からの慢性ニコチン曝露がもたらす神経回路変容の統合的理解
| Project/Area Number |
20H03410
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48010:Anatomy-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
山崎 美和子 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (10431305)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮崎 太輔 北海道大学, 保健科学研究院, 准教授 (90374230)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | アセチルコリン受容体 / シナプス / ニコチン / アセチルコリン / 神経伝達 / ニコチン性アセチルコリン受容体 |
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| Outline of Research at the Start |
ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は、タバコの主成分であるニコチンと結合することにより様々な神経伝達修飾作用を及ぼす。よく知られたニコチン依存に加え、近年では発達期からのニコチン曝露がオピオイド系を始めとする薬物依存への道筋をつけるという新たな可能性が示唆されているが、その生物学的なメカニズムや脳内でのnAChRの局在やその分子機構にも未だ不明な点が多い。本研究ではnAChRを介した神経伝達修飾の解剖学的な基盤を示し、発達期からのニコチン曝露が神経回路にどのような構造的・機能的な変容をもたらすかを明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ニコチン性アセチルコリン受容体は、タバコの主成分であるニコチンと結合することにより様々な神経伝達修飾作用を及ぼす。よく知られたニコチン依存に加え、近年では発達期からのニコチン曝露がオピオイド系を始めとする薬 物依存への道筋をつけるという新たな可能性が示唆されているが、その生物学的なメカニズムや脳内での局在やその分子機構にも未だ不明な点が多い。本研究ではニコチン性アセチルコリン受容体を介した神経伝達修飾の解剖学的な基盤を示し、発達期からのニコチン曝露が神経回路にどのような構造的・機能的な変容をもたらすかを明らかにする。これまでに、解析に必要な特異抗体やプローブ開発に成功した。中でもニコチン摂取量の上限を規定すると考えられているa3b4受容体に対する抗体開発に成功し、、これらの抗体を用いた免疫染色により、野生型マウスの内側手綱核―脚間核経路に選択的に局在していることを明らかにすることができた。この免疫反応はｂ４欠損マウスで消失しており、特異的シグナルの検出に成功したと判断された。このa3b4受容体の発現は、他のニコチン性受容体の発現に必須であるシャペロン分子TMEM35Aの欠損マウスでも変化が認められなかった。したがってa3b4受容体は、他の多くのニコチン性受容体とは別系統の発現制御機構を必要とする可能性が示唆された。また、免疫電顕によりa3b4受容体の詳細な細胞内分布についても解析を進めることができた。特に内側手綱核では投射ニューロンの樹状突起のシナプス外の細胞膜、脚間核では、内側手綱核からの投射神経終末のシナプス外の細胞膜に豊富に存在していることが明らかとなった。内在性のa3受容体の局在は世界で初めての報告となるため、今後は連続電顕を用いた３D再構築データを加えて論文として発表する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまで不明であった内在性受容体の複合体や詳細な分布様式を解明するためのツール開発に成功した。また、そのツールを使用して内在性受容体の細胞内分布に関しては、微細構造との関連も含めて解析を進めることができている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は開発したツールを用いて、内在性受容体の詳細な分布様式と生化学解析を進める予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(22 results)
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[Journal Article] Behavioral characteristics of dopamine D5 receptor knockout mice: locomotor activity, working memory, learning, and impulsivity-related behaviors2022
Author(s)
Sasamori H., Asakura T., Sugiura C., Bouchekioua Y., Nishitani N., Sato M., Yoshida T., Yamasaki M., Terao A., Watanabe M., Ohmura Y., and Yoshioka M.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 12
Issue: 1
Pages: 6014-6014
DOI
Related Report
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[Journal Article] SIPA1L1/SPAR1 Interacts with the Neurabin Family of Proteins and is Involved in GPCR Signaling2022
Author(s)
Matsuura K., Kobayashi S., Konno K., Yamasaki M., Horiuchi T., Senda T., Hayashi T., Satoh K., Arima-Yoshida F., Iwasaki K., Negishi L., Yasui-Shimizu N., Kohu K., Kawahara S., Kirino Y., Nakamura T., Watanabe M., Yamamoto T., Manabe T. and Akiyama T.
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Journal Title
The Journal of Neuroscience
Volume: 42
Issue: 12
Pages: 2448-2473
DOI
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[Journal Article] TMEM163 Regulates ATP-Gated P2X Receptor and Behavior.2020
Author(s)
Salm EJ, Dunn PJ, Shan L, Yamasaki M, Malewicz NM, Miyazaki T, Park J, Sumioka A, Hamer RRL, He WW, Morimoto-Tomita M, LaMotte RH, Tomita S.
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 31
Issue: 9
Pages: 1-13
DOI
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