Endothelial cell heterogeneity and mechanism of diseases

• Project/Area Number: 20H03435
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
• Research Institution: Kanazawa University (2021-2023); Osaka University (2020)
• Principal Investigator: 内藤 尚道 金沢大学, 医学系, 教授 (30570676)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂野 公彦 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (40865630)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000); Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2022: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2021: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2020: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
• Keywords: 細胞多様性 / 血管内皮細胞 / オミックス解析 / 血管内皮幹細胞 / シングルセル解析 / 病態モデル解析 / 病態モデル / 虚血血管新生 / 一細胞解析 / 疾患特異的血管内皮細胞 / 内皮幹細胞 / 疾患病態モデル / 疾患特異的内皮細胞

Outline of Research at the Start

これまで全ての血管内皮細胞は本質的には均一であるとされてきた。しかし実際には内皮細胞は多様性に富んだ細胞である事が明らかになりつつある。本研究ではシングルセル解析と様々な細胞機能解析を用いて内皮細胞の多様性を明らかにし、新たな内皮細胞分類の提唱を目指す。これまで疾患治療を目的とした血管制御法においては、全ての内皮細胞を均一な標的として捉えられてきた。本研究では、このような既存の概念の転換を目指し、病態形成に特異的に関与する内皮細胞クラスターを同定することで、新たな治療標的を探索する。血管制御を通じて腫瘍、虚血性疾患、炎症性疾患、線維症など様々な疾患の治療につながる基礎研究を実施する。

Outline of Annual Research Achievements

血管の内腔を覆う血管内皮細胞は、機能的・形態的に多様性に富む細胞であるが、現在の血管研究では、全ての血管内皮細胞は本質的に同じで、血管内皮細胞が示す細胞多様性は環境依存的であるとされている。私たちは、このような概念は必ずしも正確ではなく、血管内皮細胞には分化段階での細胞多様性が存在することを明らかにした。本研究では、これまでの研究を発展させ、一細胞遺伝子発現解析を利用することで、血管内皮細胞の細胞多様性を解明し、新たな血管内皮細胞分類の確立を目指す。また血管内皮細胞の細胞多様性という概念を確立することで、さまざまな疾患の病態形成機序を捉え直すことを目的として研究に取り組んだ。
本研究を通じて、複数の正常組織の血管内皮細胞の細胞多様性を明らかにした。また下肢虚血モデル、腫瘍モデルにおける１細胞遺伝子発現解析を行なった。その結果、下肢虚血モデルおよび腫瘍モデルで新たな血管内皮細胞クラスターが出現することを明らかにした。その血管内皮細胞クラスターは、マクロファージ、好中球、T細胞と相互作用していた。特にT細胞との相互作用に働く因子を絞り込み、その相互作用を阻害することで、血管に明らかな形態的変化を認めることなく、腫瘍縮小効果を認めた。この結果は血管内皮細胞の特定の細胞画分を標的とすることで、実際に疾患治療が可能でることを示唆しており、血管内皮細胞の細胞多様性の生物学的意義を示すこととなり、血管内皮細胞の細胞多様性という概念の確立につながる基礎研究が達成できた。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Indiana University/Thomas Jefferson University(米国)
• [Int'l Joint Research] インディアナ大学(米国)
• [Journal Article] Diabetes Accelerates Steatohepatitis in Mice (2024)
  • Author(s): Abuduyimiti Tuerdiguli、Goto Hisanori、Kimura Kumi、Oshima Yu、Tanida Ryota、Kamoshita Kyoko、Leerach Nontaphat、Abuduwaili Halimulati、Oo Hein Ko、Li Qifang、Galicia-Medina Cynthia M.、Takayama Hiroaki、Ishii Kiyo-aki、Nakano Yujiro、Takeshita Yumie、Takamura Toshinari、5others
  • Journal Title: The American Journal of Pathology Volume: 194 Issue: 5 Pages: 693-707
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2024.01.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Viral uptake and pathophysiology of the lung endothelial cells in age‐associated severe SARS‐CoV‐2 infection models (2023)
  • Author(s): Tsumita Takuya、Iimura Tadahiro、Sawa Hirofumi、Hida Kyoko et al.
  • Journal Title: Aging Cell Volume: 23 Issue: 2
  • DOI: 10.1111/acel.14050
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Single-cell sequencing reveals the existence of fetal vascular endothelial stem cell-like cells in mouse liver (2023)
  • Author(s): Fitriana Nur Rahmawati, Tomohiro Iba, Hisamichi Naito, Shota Shimizu, Hirotaka Konishi, Weizhen Jia, Nobuyuki Takakura
  • Journal Title: Stem Cell Research & Therapy Volume: 14 Issue: 1 Pages: 227-227
  • DOI: 10.1186/s13287-023-03460-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Collagen XVII regulates tumor growth in pancreatic cancer through interaction with the tumor microenvironment (2023)
  • Author(s): Kashiwagi Ryosuke、Funayama Ryo、Aoki Shuichi、Matsui Aya、Klein Sebastian、Sato Yukihiro、Suzuki Tsubasa、Murakami Keigo、Inoue Koetsu、Iseki Masahiro、Masuda Kunihiro、Mizuma Masamichi、Naito Hisamichi、Duda Dan G.、Unno Michiaki、Nakayama Keiko
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 114 Issue: 11 Pages: 4286-4298
  • DOI: 10.1111/cas.15952
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Aging impairs the ability of vascular endothelial stem cells to generate endothelial cells in mice (2023)
  • Author(s): Shota Shimizu, Tomohiro Iba, Hisamichi Naito, Fitriana Nur Rahmawati, Hirotaka Konishi, Weizhen Jia, Fumitaka Muramatsu, Nobuyuki Takakura
  • Journal Title: Angiogenesis Volume: 26 Issue: 4 Pages: 567-580
  • DOI: 10.1007/s10456-023-09891-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cellular heterogeneity and stem cells of vascular endothelial cells in blood vessel formation and homeostasis: Insights from single-cell RNA sequencing. (2023)
  • Author(s): Taku Wakabayashi,Hisamichi Naito
  • Journal Title: Frontiers in cell and developmental biology Volume: 11 Pages: 1146399-1146399
  • DOI: 10.3389/fcell.2023.1146399
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] L-carnitine prevents lenvatinib-induced muscle toxicity without impairment of the anti-angiogenic efficacy (2023)
  • Author(s): Zheng Jing,Tomohiro Iba,Hisamichi Naito,Pingping Xu,Jun-Ichi Morishige,Naoto Nagata,Hironao Okubo,Hitoshi Ando
  • Journal Title: Frontiers in pharmacology Volume: 14 Pages: 1182788-1182788
  • DOI: 10.3389/fphar.2023.1182788
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of CD157-Positive Vascular Endothelial Stem Cells in Mouse Retinal and Choroidal Vessels: Fluorescence-Activated Cell Sorting Analysis. (2022)
  • Author(s): Wakabayashi T., Naito H., Iba T., Nishida K. & Takakura N.
  • Journal Title: Investigative Ophthalmology & Visual Science Volume: in press Issue: 4 Pages: 5-5
  • DOI: 10.1167/iovs.63.4.5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 血管新生の経時的解析と疾患病態の理解への応用 (2024)
  • Author(s): 内藤尚道
  • Organizer: 第49回日本微小循環学会総会
  • Invited
• [Presentation] 血管内皮細胞の細胞多様性と大動脈疾患の病態解明への応用 (2023)
  • Author(s): 内藤尚道
  • Organizer: 第64回日本脈管学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] Analysis of endothelial cell heterogeneity in the tumor microenvironment at single cell resolution. (2023)
  • Author(s): 内藤尚道
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] シングルセル解析を応用した血管内皮細胞の細胞多様性の理解と血管研究 (2023)
  • Author(s): 内藤尚道
  • Organizer: 第65回日本平滑筋学会総会
  • Invited
• [Presentation] Vascular Endothelial Cell Heterogeneity and Mechanism of Vascular Formation (2023)
  • Author(s): 内藤尚道
  • Organizer: 第100回日本生理学会大会
  • Invited
• [Presentation] １細胞遺伝子発現解析を応用した血管新生の理解 (2022)
  • Author(s): 内藤尚道
  • Organizer: CVMW2022 心血管代謝週間
  • Invited
• [Presentation] The role of vascular endothelial stem cells and their characterization at single cell resolution (2022)
  • Author(s): Hisamichi Naito
  • Organizer: Asia-Australia Vascular Biology Meeting (AAVBM) 2022
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Mechanism of Ischemia Induced Angiogenesis Defined at Single Cell Resolution (2022)
  • Author(s): 内藤尚道
  • Organizer: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Invited
• [Presentation] 腫瘍進展における血管内皮細胞多様性の役割 (2021)
  • Author(s): 内藤尚道
  • Organizer: 第30回日本がん転移学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] シングルセル解析による血管内皮細胞の多様性解析 (2021)
  • Author(s): 内藤尚道
  • Organizer: 第94回日本生化学大会
  • Invited
• [Presentation] 虚血時血管新生における内皮細胞の一細胞遺伝子発現動態解析 (2020)
  • Author(s): 内藤尚道
  • Organizer: 第93会日本生化学会
  • Invited
• [Presentation] 血管内皮細胞の多様性の解明とその臨床応用 (2020)
  • Author(s): 内藤尚道
  • Organizer: 第42回日本血栓止血学会学術集会
  • Invited
• [Book] もっとよくわかる！線維化と疾患 (2023)
  • Author(s): 菅波 孝祥、田中 都、伊藤 美智子
  • Total Pages: 172
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 9784758122139
• [Book] 組織恒常性維持における血管の新たな役割 (2023)
  • Author(s): 松居彩, 内藤尚道
  • Total Pages: 86
  • Publisher: 炎症と免疫（先端医学社）
• [Book] 血管系の幹・前駆細胞 (2022)
  • Author(s): 内藤尚道, 松居彩, 射場智大
  • Total Pages: 98
  • Publisher: 生体の科学（医学書院）
• [Remarks] Researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/hisa_naito/?lang=japanese
• [Remarks] 金沢大学医薬保健研究域医学系・血管分子生理学
  • URL: https://vm-physiol1.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [Remarks] 金沢大学医薬保健研究域医学系 血管分子生理学ホームページ
  • URL: https://vm-physiol1.w3.kanazawa-u.ac.jp
• [Remarks] 日本の研究.com論文ページ
  • URL: https://research-er.jp/articles/view/86906
• [Remarks] 大阪大学微生物病研究所研究成果
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/achievement/research/2020/136