RB1 tumor suppressor functions in metabolism
| Project/Area Number |
20H03509
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | がん / RB / RAS / CDK4/6阻害剤 / KRAS阻害剤 / ELOVL6 / SUCLA2 / がん代謝 / 代謝 / がん抑制遺伝子 / RB1 / CDK阻害剤 / CDK2/4/6阻害剤 / 治療抵抗性 / EGFR / AMPK / CDK / Ras / 未分化性 / コレステロール / PGAM1,2 / セラミド / 解糖系 / 脂質代謝 / 炎症 |
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| Outline of Research at the Start |
RB１がん抑制遺伝子産物が、細胞周期の調節や組織特異的転写因子との協調に加え、代謝を巧妙に調節する事によって、細胞の未分化な挙動を制御する可能性を見出している。本研究では、RB1の糖代謝、脂質代謝、コレステロール代謝、栄養シグナル、核酸代謝における機能を探索、解明することによって、がん治療の標的としてのがん代謝の本態に迫る。また、RB1の標的中臨床的に意義の高い遺伝子のがん治療分子標的としてのPOCを地区制する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
R5年度は、RB1の新規標的として見出したELOVL6のがん治療標的としてのproof of concept を蒐集した。ELOVL6阻害がC16脂肪酸の蓄積によってセラミドが増加、これが細胞死を誘導するメカニズムと耐性発現機構にAKTが関与する事を見出した。また、ELOVL6阻害がSTING経路の活性化を介して数種類のケモカインの発現変化に繋がる経路を見出した。正常乳腺細胞におけるRB1とAMPKの関係の探索は、RB1によるMycやRasの正の制御という意外な知見をもたらした。この経路を引き続き探索しRB1によるRASシグナル制御にp130が関与する可能性を見出した。KRAS変異がん（肺がん、大腸がん、膵臓がん）に対してCDK4/6阻害剤を適応拡大する挑戦を続けた。CDK4/6阻害に対する抵抗性発現機序にRB1とEGFR/Rasシグナルが関連することを見出した。このメカニズムにSASPが深く関与することを明らかにした。また、KRAS阻害剤とCDK4/6阻害剤の作用の比較から、RB1-RAS系への介入の薬理的・臨床的意義を考察、二剤のKRAS-MAPKヘの影響のキネティックスの違いがSASPを誘導するかどうかを決定することを見出した。さらに、膵臓がん発症モデルマウス用い、CDK4/6阻害剤コンビネーション治療の前臨床試験を進めた。RB1の近傍に位置しこれと高頻度に共欠失するSUCLA2遺伝子の解析を行ってきた。SUCLA2遺伝子欠失細胞を特異的に傷害する化合物を見出しこの創薬展開を行っている。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(4 results)
Research Products
(74 results)
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[Journal Article] Inactivation of CSGALNACT2 Promotes Ovarian Cancer Migration and Invasion Through the MAPK/ERK Signaling Pathway.2023
Author(s)
4.Ma M, Wu M, Gu S, Yang J, Wang C, Zhang Y, Cheng S, Xu S, Zhang M, Wu Y, Zhao Y, Tian X, Takahashi C, Sheng J, and Wang Y
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Journal Title
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Inhibition of the mitochondria-shaping protein Opa1 restores sensitivity to Gefitinib in a lung adenocarcinoma resistant cell.Cell Death & Disease.2023
Author(s)
Noguchi M, Kohno S, Pellattiero A, Machida Y, Shibata K, Shintani N, Kohno T, Gotoh N, Takahashi C, Hirao A, Kasahara A, and Scorrano L.
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Journal Title
Cell Death & Disease
Volume: -
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The germline factor DDX4 contributes to the chemoresistance of small cell lung cancer cells2023
Author(s)
Noyes C, Kitajima S, Li F, Suita Y, Miriyala S, Isaac S, Ahsan N, Knelson E, Vajdi A, Tani T, Thai TC, Xu D, Murai J, NTapinos N, Takahashi C, Barbie DA and Yajima M.
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Journal Title
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] RHEB is a potential therapeutic target in T cell acute lymphoblastic leukemia2022
Author(s)
Pham Loc Thi、Peng Hui、Ueno Masaya、Kohno Susumu、Kasada Atuso、Hosomichi Kazuyoshi、Sato Takehiro、Kurayoshi Kenta、Kobayashi Masahiko、Tadokoro Yuko、Kasahara Atsuko、Shoulkamy Mahmoud I.、Xiao Bo、Worley Paul F.、Takahashi Chiaki、Tajima Atsushi、Hirao Atsushi
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Journal Title
Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume: 621
Pages: 74-79
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Selenoprotein P-mediated reductive stress impairs cold-induced thermogenesis in brown fat.2022
Author(s)
Oo SM, Oo HK, Takayama H, Ishii KA, Takeshita Y, Goto H, Nakano Y, Kohno S, Takahashi C, Nakamura H, Saito Y, Matsushita M, Okamatsu-Ogura Y, Saito M and Takamura T.
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Journal Title
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Peer Reviewed
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Author(s)
Oo SM, Oo HK, Takayama H, Ishii KA, Takeshita Y, Goto H, Nakano Y, Kohno S, Takahashi C, Nakamura H, Saito Y, Matsushita M, Okamatsu-Ogura Y, Saito M and Takamura T.
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Journal Title
Cell Reports 3
Volume: 38
Pages: 110566-110566
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] mDia1/3-dependent actin polymerization spatiotemporally controls LAT phosphorylation by Zap70 at the immune synapse.2020
Author(s)
Thumkeo, D., Katsura, Y., Nishimura, Y., Kanchanawong, P., Tohyama, K., Ishizaki, T., Kitajima, S., Takahashi, C., Hirata, T., Watanabe, N., Krummel, M. F., and Narumiya, S.
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Journal Title
Sci. Adv.
Volume: 6
Issue: 1
Pages: 2432-2432
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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