| Project/Area Number |
20H03510
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
Hirata Eishu 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (40761937)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2020: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
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| Keywords | がん脳転移 / 脳微小環境 / グリア細胞 / 代謝型グルタミン酸受容体 / 肺がん / アストロサイト / ミクログリア / 脳転移 / 腫瘍微小環境 |
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| Outline of Research at the Start |
がん脳転移の成立と進展に関わる脳微小環境の分子基盤を統合的に明らかにし、微小環境を標的とした革新的な脳転移治療戦略を開発する。以下に示す3段階の研究目標を3年以内に達成する。
① がん脳転移微小環境の経時的トランスクリプトームを１細胞レベルで明らかにする
② 新規in vitro共培養系を用いてがん脳転移微小環境の分子基盤を検証する
③ がん脳転移の進展を阻害しうる微小環境標的分子を同定し新規治療戦略を提案する
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| Outline of Final Research Achievements |
We develop a simple and stable glial culture method, termed mixed-glial culture on/in soft substrate (MGS), which favourably mimics the brain microenvironment for various types of cancer. Utilizing this method, we discover that lung cancer cells become overly dependent on metabotropic glutamate receptor 1 (mGluR1) signalling in the brain microenvironment. Mechanistically, interactions with reactive astrocytes induce mGluR1 in cancer cells through the Wnt-5a / prickle planar cell polarity protein 1 (PRICKLE1) / RE1-silencing transcription factor (REST) axis. Induced mGluR1 directly interplays with epidermal growth factor receptor (EGFR), which activates extracellular signal-regulated kinase (ERK) in a glutamate-dependent manner. Notably, mGluR1 may also be an alternative target for osimertinib-resistant brain metastatic lung cancer.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
脳に転移したがん細胞がmGluR1シグナル依存性を示すことは治療に対する脆弱性ともなり得ると考えられ、実際にmGluR1はオシメルチニブに抵抗性を示す脳転移肺がん細胞においても有効な治療標的となり得ることが示された。これらの結果はMGS共培養系ががん細胞とグリア細胞との相互作用を検討するための極めて有用なプラットフォームであることを示すと当時に、脳転移肺がんに対する新たな治療戦略としてmGluR1標的療法の可能性が示すものである。したがって今後の期待される研究の発展や新規治療法開発への貢献も含め、その成果は学術的・社会的意義の高いものであると考えられる。
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