HTLV-1によるマルチモードウイルス発がん機序の解明
| Project/Area Number |
20H03514
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
安永 純一朗 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40362404)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
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| Keywords | HTLV-I / HBZ / HTLV-1 / 成人T細胞白血病 / ヒトT細胞白血病ウイルス1型 / ウイルス発がん / Tax / HTLV-1 bZIP factor |
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| Outline of Research at the Start |
成人T細胞白血病（ATL）はヒトT細胞白血病ウイルス1型 (HTLV-1)感染により発症するCD4陽性T細胞の白血病であり、HTLV-1プロウイルスにコードされるTaxとHBZが発がんに関与している。Taxは一部の感染細胞に一過性に発現し、細胞の生存と集団の維持に寄与する。一方、HBZは持続的に発現する。HBZはタンパク質及びRNAとして機能し、感染細胞、ATL細胞の増殖を亢進する。即ちHTLV-1はマルチモードな機構により発がんを惹起するが、詳細な分子機序は不明である。本研究課題では、Tax、HBZの時空間的発現変動、HBZの異なる分子形態の作用機序と発現機構を解析する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者はヒトT細胞白血病ウイルス1型 (HTLV-1)による成人T細胞白血病 (ATL) 発がん機序を解析する中で、HTLV-1プロウイルスのマイナス鎖にコードされるHTLV-1 bZIP factor (HBZ) の転写産物がタンパク質をコードするmRNAであるだけでなく、機能的RNAとしてヒト遺伝子の転写制御に関与していることを見出し、coding機能とnon-coding機能を併せ持つRNA、いわゆるbifunctional RNAという新しいカテゴリーに属する遺伝子としてその分子機構及び発がんにおける役割について研究を推進した。トランスクリプトーム解析により、HBZ遺伝子のRNAとタンパク質はそれぞれに異なった機序でヒトTP73遺伝子を発現誘導することが明らかとなった。さらにこのTP73遺伝子のスプライシング アイソフォームの一つであるTAp73は、①細胞の乳酸トランスポーターであるMCT1・MCT4を介した乳酸排泄の促進、②エピゲノム制御に重要な役割を果たすEZH2遺伝子の発現亢進を惹起し、がん細胞において重要な「がん代謝」及び「エピゲノム異常」を促進することが判明した。さらにXenograft modelによるin vivo実験で乳酸排泄阻害剤（syrosingopine：MCT1・MCT4阻害剤）がATL細胞の増殖抑制作用を有することを発見した。これらの結果を、国際誌Blood Cancer Discovery誌に原著論文として報告した（Toyoda K, Yasunaga JI, et al. Blood Cancer Discov, 2023 Sep 1;4(5):374-393. doi: 10.1158/2643-3230.BCD-22-0139.）。これまで「がん代謝」を標的としたATLの治療薬は無く、今後の新薬開発における有望な治療標的として期待される。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(50 results)
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[Journal Article] Vulnerability to APOBEC3G linked to the pathogenicity of deltaretroviruses.2024
Author(s)
Shichijo T, Yasunaga JI, Sato K, Nosaka K, Toyoda K, Watanabe M, Zhang W, Koyanagi Y, Murphy EL, Bruhn RL, Koh K, Akari H, Ikeda T, Harris RS, Green PL, Matsuoka M.
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Journal Title
Proceedings of the National Academy of Sciences
Volume: 121
Issue: 13
Pages: 00-00
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] HTLV-1 bZIP factor-induced reprogramming of lactate metabolism and epigenetic status promote leukemic cell expansion.2023
Author(s)
Toyoda K, Yasunaga JI, Shichijo T, Arima Y, Tsujita K, Tanaka A, Salah T, Zhang W, Hussein O, Sonoda M, Watanabe M, Kurita D, Nakashima K, Yamada K, Miyoshi H, Ohshima K and Matsuoka M
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Journal Title
Blood Cancer Discovery
Volume: in press
Issue: 5
Pages: 374-393
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] EBV-associated T and B cell lymphoproliferative disorder after autologous PBSCT for B cell lymphoma.2023
Author(s)
Mikiko Izaki, Hiro Tatetsu, Kiho Yokoo, Hotaka Namie, Himari Kudo, Yusuke Higuchi, Takafumi Shichijo, Jun-ichirou Yasunaga, Yoshiki Mikami, Kisato Nosaka, Masao Matsuoka.
Organizer
第85回日本血液学会学術集会
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