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Mechanism of neuroendocrine tumor suppression by the tumor suppressor gene PHLDA3

Research Project

Project/Area Number 20H03523
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 50010:Tumor biology-related
Research InstitutionNational Cancer Center Japan

Principal Investigator

Ohki Rieko  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 独立ユニット長 (70356252)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 清野 透  国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, プロジェクトリーダー (10186356)
小嶋 基寛  国立研究開発法人国立がん研究センター, 臨床開発センター, ユニット長 (30338470)
陳 ヨ  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 特任研究員 (40838900)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Keywordsがん / 神経内分泌腫瘍 / Akt / 神経内分泌腫瘍抑制 / PHLDA3 / がん抑制遺伝子 / p53
Outline of Research at the Start

応募者らは、PHLDA3ががん抑制遺伝子であり、Akt抑制因子をコードしていることを明らかにした。また、①膵NET症例解析から、おおよそ7割の症例でPHLDA3機能が失われていること、②PHLDA3機能が失われている膵NET患者の予後は不良で、がんの悪性度が高いことを示した。本研究では、PHLDA3遺伝子欠損NETマウスモデルおよびNET細胞株を対象に、正常な神経内分泌組織から前がん病変、さらには悪性NETへと変化する過程を分子レベルで解析し、NET発症の進行とともにどのような細胞内シグナルの異常が生じるか、その分子メカニズムを解明する。また、ヒトNETコホートを用いた網羅的ゲノム解析の結果とマウスモデル等から得た結果とを比較検証する。

Outline of Final Research Achievements

Neuroendocrine tumors (NETs), which occur in various organs, are rare cancers. In 2011, the complete exome sequencing of pancreatic NETs was analyzed, and since then, genomic analyses of pituitary and lung NETs have also been reported. However, there are few abnormalities in representative cancer genes or tumor suppressor genes, and the mechanisms underlying tumor development are still not fully understood. It is hoped that by elucidating the mechanisms of NET development and gaining insights from this knowledge, effective treatments and preventive measures can be established. This study has revealed the existence of a common cancer control pathway mediated by PHLDA3 that extends beyond organs and sheds light on the shared mechanisms of NET development and malignancy, leading the world in understanding these aspects.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

NETという全身に分布する神経内分泌系の細胞から発生する希少がんがある。最近30年間に、NET患者の総数が5倍以上に増加したとされており、世界レベルでNET患者が増加している。また、日本のNET患者は米国の3倍であるという報告もあり、特に日本で研究すべき疾患である。いずれの臓器のNETも希少がんであり、NET症例の収集には多大な努力を要する。応募者らは症例を収集し、膵臓、肺、下垂体NETのゲノム解析を進めた。本研究によって、様々な臓器に発生するNETを統合して扱うことができるようになる可能性が高いため、NETの研究開発が大きく推進し、新規診断・治療法の開発に結びつくと考える。

Report

(3 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (17 results)

All 2023 2022 2020 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 5 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 2 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Tissue factor-induced fibrinogenesis mediates cancer cell clustering and multiclonal peritoneal metastasis.2023

    • Author(s)
      Makoto Miyazaki, Ayaka Nakabo, Yoshiko Nagano, Yuko Nagamura, Kazuyoshi Yanagihara, Rieko Ohki, Yoshikazu Nakamura, KiyokoFukami, JunKawamoto, Kenji Umayahara, Masaru Sakamoto, Keiichi Iwaya, and Hideki Yamaguchi.
    • Journal Title

      Cancer Letters

      Volume: 553 Pages: 215983-215983

    • DOI

      10.1016/j.canlet.2022.215983

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] PHLDA3 Is an Important Downstream Mediator of p53 in Squamous Cell Carcinogenesis2022

    • Author(s)
      Saito Megumi、Sada Akane、Fukuyo Masaki、Aoki Kiyono、Okumura Kazuhiro、Tabata Yuko、Chen Yu、Kaneda Atsushi、Wakabayashi Yuichi、Ohki Rieko
    • Journal Title

      Journal of Investigative Dermatology

      Volume: 142 Issue: 21 Pages: 02271-5

    • DOI

      10.1016/j.jid.2021.09.007

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Integrin α5 mediates cancer cell-fibroblast adhesion and peritoneal dissemination of diffuse-type gastric carcinoma2022

    • Author(s)
      Miyamoto Shingo、Nagano Yoshiko、Miyazaki Makoto、Nagamura Yuko、Sasaki Kazuki、Kawamura Takeshi、Yanagihara Kazuyoshi、Imai Toshio、Ohki Rieko、Yashiro Masakazu、Tanaka Masato、Sakai Ryuichi、Yamaguchi Hideki
    • Journal Title

      Cancer Letters

      Volume: 526 Pages: 335-345

    • DOI

      10.1016/j.canlet.2021.11.008

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] p53-PHLDA3-Akt Network: The Key Regulators of Neuroendocrine Tumorigenesis.2020

    • Author(s)
      Yu Chen and Rieko Ohki*.
    • Journal Title

      Int. J. Mol. Sci.

      Volume: 21 Issue: 11 Pages: 4098-4098

    • DOI

      10.3390/ijms21114098

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification and characterization of the binding sequences and target genes of p53 lacking the 1st transactivation domain.2020

    • Author(s)
      Shiori Suzuki, Shuichi Tsutsumi, Yu Chen, Chikako Ozeki, Atsushi Okabe, Tatsuya Kawase, Hiroyuki Aburatani and Rieko Ohki.
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 111 Issue: 2 Pages: 451-466

    • DOI

      10.1111/cas.14279

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Elucidation of the role of the p53 pathway in pancreatic neuroendocrine tumor.2022

    • Author(s)
      Rieko Ohki
    • Organizer
      The 7th JCA-AACR Special Joint Conference
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] PHLDA3 suppresses the malignant progression of non-functional PanNET by regulating cell differentiation and metabolism.2022

    • Author(s)
      Yu Chen, Rieko Ohki
    • Organizer
      The 18th International p53 workshop
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] PHLDA3は膵島細胞の分化と代謝を制御することで非機能性膵神経内分泌腫瘍の悪性化を抑制する2022

    • Author(s)
      チン ヨ、大木理恵子
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] p53-PHLDA3経路はドキソルビシン誘発性心毒性による心機能障害を惹起する2022

    • Author(s)
      野中 美希、大島 佳織、上園 保仁、大木 理恵子
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] IER5-HSF1経路は卵巣がん細胞の増殖と腹膜播種を促進する2022

    • Author(s)
      中村萌、植野 さやか、山本 樹、浅野 良則、田端 裕子、田中 知明、葛山 智久、佐谷 秀行、大木 理恵子
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] p53標的遺伝子p53PAD5は腸管上皮細胞にストレス抵抗性を付与する2022

    • Author(s)
      山本 樹、青木 清乃、高野 洋志、山本 采佳、山野 荘太郎、大島 正伸、八尾 良司、渡邊 利雄、田中 知明、大木 理恵子
    • Organizer
      第35回発癌病理研究会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] PHLDA3欠損ブタの作出と異種膵島移植への可能性2022

    • Author(s)
      坂田 直昭, 大木 理恵子, 中野 和明, 渡邊 将人,吉松 軍平, 角 昭一郎, 小玉 正太, 長嶋 比呂志
    • Organizer
      第25回日本異種移植研究会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] A novel p53 downstream tumor promotion pathway, p53-IER5- HSF1 pathway, that contributes to stress resistance and tumor progression.2020

    • Author(s)
      Rieko Ohki
    • Organizer
      第43回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Akt dysregulation by loss of PHLDA3 is an important determinant of pancreatic neuroendocrine tumor progression.2020

    • Author(s)
      Yu Chen, Sadahiro Iwabuchi, Tohru Kiyono, Shigeyuki Magi, Yasuhito Arai, Akihiko Yokoyama, Mariko Okada, Shinichi Hashimoto, Kentaro Semba, Rieko Ohki.
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 分泌性タンパク質p53PAD7とHippoシグナル経路による増殖抑制機構の解明.2020

    • Author(s)
      滝川 雅大、渡邉 祐三、岡部 篤史、金田 篤志、石川 冬木、定家 真人、大木 理恵子.
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Remarks] 基礎腫瘍学ユニットホームページ

    • URL

      https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/fundamental_oncology/index.html

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Remarks] 基礎腫瘍学ユニットホームページ

    • URL

      https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/fundamental_oncology/

    • Related Report
      2020 Annual Research Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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