Development of T cell costimulatory ligand-carrying viral vector for anticancer therapy

• Project/Area Number: 20H03529
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: Nosaka Tetsuya 三重大学, 医学系研究科, 教授 (30218309)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000); Fiscal Year 2022: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2021: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2020: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
• Keywords: T細胞共刺激分子 / ウイルスベクター / 抗腫瘍ウイルス / 細胞傷害性T細胞 / 腫瘍免疫 / OX40 / 4-1BB / GITR / Ｔ細胞共刺激分子 / 細胞傷害性Ｔ細胞

Outline of Research at the Start

申請者らは過去に、成人にはほとんど病原性を示さない呼吸器系ウイルスであるヒトパラインフルエンザ2型ウイルスをベクター化し、ベンチャー企業バイオコモ株式会社と共同で、自立増殖能欠損型ベクターBC-PIV及びBC-PIV増幅用のパッケイジング細胞Vero/BC-Fを樹立した（日米欧中で特許成立済）。BC-PIVは、外来遺伝子を運搬し、高発現するのみならず、外来蛋白を高次構造維持状態でウイルスエンベロープ上に搭載することを可能とする次世代型プラットフォーム技術である。本研究では、同技術を用いてBC-PIV上に最適なT細胞共刺激リガンドを搭載し、斬新、安全、強力な抗腫瘍ウイルス療法を開発する。

Outline of Final Research Achievements

Cancer therapy entered a new era after development of immune checkpoint inhibitors. However, they cannot always kill cancer cells completely, and researchers are trying to develop agents that synergize to eradicate cancers. We generated a T cell-signaling anti-tumor virus (TAV) by using a novel RNA viral vector BC-PIV which we developed as a gene/protein dual carrier in collaboration with BioComo Inc. TAV was able to induce regression of autologouly transplanted tumor cells after intratumoral injection not only on the injected, but also on the distant site. By screening of the T cell co-stimulatory ligands, we found that BC-PIV/GITRL-OX40L was the most effective TAV among the ligands when introduced into BC-PIV. However, TAV is not a panacea because TAV fuction depends on the timing of the expression of T cell costumulatory receptors. Therefore, we searched helper agents, and co-injection of BC-PIV/cytokine A and BC-PIV/chemokine B was found to synergize with the anti-PD-1 antibody.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がんの克服は人類に残された大きな課題であり、免疫チェックポイント阻害剤（ICI)の開発はがんの治療に大きな革命をもたらしたが、いまだ全てのがんが治るわけではない。現在使用されているICIはがん免疫の「ブレーキ」解除薬である。我々は基礎実験段階であるが、がん免疫の「アクセル」増強薬を開発した。さらに、これらブレーキ解除、アクセル増強に加えてがん細胞を殺すT細胞の疲弊を防ぎ、働き場所に遊走しやすくする補助剤が抗がん作用において大きな効果を持つことを見出した。これらは実用化を目指して社会実装の準備中であるが、実現すれば医学的貢献にとどまらず、医療経済的効果も大きいと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] 新型コロナウイルスに対する次世代型鼻スプレーワクチン開発 (2022)
  • Author(s): 野阪哲哉
  • Journal Title: 脳と発達 Volume: 54 (Suppl)
• [Journal Article] Inhibition of lung microbiota-derived proapoptotic peptides ameliorates acute exacerbation of pulmonary fibrosis. (2022)
  • Author(s): D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Kobayashi T, Toda M, Abdel-Hamid AM, Fujimoto H, Hataji O, Nakahara H, Takeshita A, Nishihama K, Okano T, Saiki H, Okano Y, Tomaru A, D'Alessandro VF, Shiraishi M, Mizoguchi A, Ono R, Ohtsuka J, Fukumura M, Nosaka T, et al. & Gabazza EC
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 13 Issue: 1 Pages: 1558-1558
  • DOI: 10.1038/s41467-022-29064-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Non-propagative human parainfluenza virus type 2 nasal vaccine robustly protects the upper and lower airways against SARS-CoV-2. (2021)
  • Author(s): Ohtsuka J, Imai M, Fukumura M, Maeda M, Eguchi A, Ono R, Maemura T, Ito M, Yamayoshi S, Kataoka Y, Kawaoka Y, Nosaka T
  • Journal Title: iScience Volume: 24 Issue: 12 Pages: 103379-103379
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103379
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Tet1 is not required for myeloid leukemogenesis by MLL-ENL in novel mouse models. (2021)
  • Author(s): Ono R, Masuya M, Inoue N, Shinmei M, Ishii S, Maegawa Y, Maharjan BD, Katayama N, Nosaka T.
  • Journal Title: PLosONE Volume: 16 Issue: 3 Pages: e0248425-e0248425
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248425
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic polymorphisms and vincristine-induced peripheral neuropathy in patients treated with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone therapy. (2020)
  • Author(s): Sawaki A, Miyazaki K, Yamaguchi M, Takeuchi T, Kobayashi K, Imai H, Tawara I, Ono R, Nosaka T, Katayama N.
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: 111 Issue: 5 Pages: 686-691
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02832-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 血液腫瘍モデル動物の現状と展望. In: 金倉譲 編集. 造血器腫瘍学（第2版）-基礎と臨床の最新研究動向-. II. 造血器腫瘍の基礎 (2020)
  • Author(s): 小埜良一、野阪哲哉
  • Journal Title: 日本臨床 Volume: 78 増刊号3 Pages: 152-158
• [Presentation] 新型コロナウイルスに対する次世代型鼻スプレーワクチン開発 (2022)
  • Author(s): 野阪哲哉
  • Organizer: 第64回日本小児神経学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] ワクチン開発と今後の課題 (2021)
  • Author(s): 野阪 哲哉、福村 正之、大塚 順平
  • Organizer: 第31回日本産業衛生学会全国協議会
  • Invited
• [Presentation] Tet1 is not necessarily essential for MLL-ENL-induced myeloid leukemia (2020)
  • Author(s): Ryoichi Ono, Masahiro Masuya, Makoto Shinmei, Satomi Ishii, Yuri Maegawa, Bishnu Devi Maharjan, Naoyuki Katayama, Tetsuya Nosaka
  • Organizer: 第82回日本血液学会学術集会
• [Remarks] 三重大学大学院医学系研究科 感染症制御医学・分子遺伝学分野
  • URL: https://www.medic.mie-u.ac.jp/microbiol/
• [Remarks] 三重大学卓越型研究施設 次世代型ＶLPワクチン研究開発センター
  • URL: https://www.mie-u.ac.jp/research/vlp-vakzin/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 固形がんに対し免疫チェックポイント阻害剤を増強するペイロードを導入した非増殖型hPIV2ベクター (2023)
  • Inventor(s): 福村正之、大塚順平、松川泰久、野阪哲哉、大塚智美
  • Industrial Property Rights Holder: 福村正之、大塚順平、松川泰久、野阪哲哉、大塚智美
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2023
  • Overseas