Development of anticancer drugs targeting the mutated cancer genome
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20H03540
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
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Principal Investigator |
永瀬 浩喜 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
LIN JASON 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ がん遺伝創薬研究室, 研究員 (80774124)
山本 清義 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ がん遺伝創薬研究室, 研究員 (80783521)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
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| Keywords | DNA副溝結合化合物 / ゲノム創薬 / 分子標的治療 / 効果副作用予測 / 腫瘍特異性 / ミトコンドリア / マイナーグルーブバインダー / ゲノム変異 / 分子標的化合物 / がん / 創薬開発 / 遺伝子変異 / エピゲノム |
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| Outline of Research at the Start |
がんは国民病であり、二人に一人ががんにかかり、3人に一人ががんで亡くなる。がんを克服するための研究が必要である。我々は、がんでは遺伝子変異が蓄積しゲノムが正常の細胞とは異なることに着目し、がんで特異的に変化した遺伝子配列やゲノムの構造を標的にしたDNAの配列を標的にできる化合物の合成に成功している。この技術により様々な配列を認識し、変異したがんゲノムの標的部位を破壊もしくは改変する化合物を合成してきた。この技術により合成された多くの化合物とその効果、そして既存の薬剤の情報から機械学習（AI技術）によってがん細胞だけを標的にでき副作用を最小限にすることが出来る最適な薬剤の開発を試みる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん特異的な性質を標的とするがんゲノム・エピゲノムの特異的変異標的治療薬の開発に取り組んだ。特にDNA2重らせんの副溝からDNA配列特異的に結合する化合物(MGB:minor groove binder)の自動合成法を独自に開発し、様々な機能性低分子との複合体PDCを合成、その臨床応用に向け研究してきた。本課題では、がんゲノム・エピゲノムのがん特異的な変異を標的にした新たな抗がん治療法の開発に以下の4つの視点から取り組み、研究成果を得ている。 1.ゲノム標的転写制御:複数の遺伝子の制御を目的とした化合物として、PIK3CA、TGFβ遺伝子を標的とした治療薬候補化合物を合成、その結果を論文として発表した。また、ALK、MYC、RA、Wnt標的化合物の開発研究を進めた。 2.エピゲノム制御:ヒストン修飾、DNAメチル化、スーパーエンハンサー、ミトコンドリアゲノムの制御として、転写因子の新規制御系の開発、ヒストン修飾酵素阻害剤送達MGBの機能予測、ミトコンドリアゲノム標的化合物の研究を進め、ミトコンドリア標的化合物について数報の論文を報告した。 3.薬物動態制御:腫瘍集積性、代謝・排泄制御、がん微小環境への影響には、がん周囲微小環境中での細胞間核酸移動に関する研究から新たな治療法の可能性を見出し、論文投稿を行った。さらに皮膚透過性を持つ化合物を合成し、その効果について検討を行った。皮膚透過性を持つ化合物については共同研究者の山本が自身の独立研究として発展させている。4:薬効予測:MGBのゲノム結合部位と遺伝子発現等表現型から機械学習による薬効、副作用の予測研究を行いその結果を総説として2020年のBiomolecules誌に報告した。さらに共同研究者のリンは副作用などの薬剤効果及び遺伝子発現制御に関する同定アルゴリズムを独自に発展させ、研究を進めている。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(25 results)
