Elucidation of cancer diversity mechanism by analysis of phosphorylation signal using biopsy tissue and application to precision medicine

• Project/Area Number: 20H03544
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition
• Principal Investigator: Tomonaga Takeshi 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, 客員研究員 (80227644)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 足立 淳 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, プロジェクトリーダー (20437255) ; 朴 成和 東京大学, 医科学研究所, 教授 (50505948) ; 長山 聡 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (70362499) ; 佐藤 友美 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 プロテオームリサーチプロジェクト, 特任研究員 (10333353)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000); Fiscal Year 2022: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2021: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2020: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
• Keywords: リン酸化プロテオーム解析 / がん多様性 / 精密医療 / 生検組織 / リン酸化プロテオミクス / リン酸プロテオミクス

Outline of Research at the Start

本研究は個々のがん患者の多様性を捉えるための最適な方法は何か、どうすれば個人個人に対して最適な治療法を提案できるかという問いに対して、リン酸化プロテオーム解析とバイオインフォマティクス解析を用いて、がんシグナルパスウェイとパスウェイ上のキナーゼ活性を網羅的に定量することで、がんの多様性を理解し、患者の層別化と個人個人に対して最適な治療法の提案をするものである。特に患者層別化が進んでいない胃がん・大腸がんに対して、より生体内の状態に近いがん生検組織またはPDX移植腫瘍を解析対象とする。

Outline of Final Research Achievements

In this study,we performed large-scale phosphoproteome and bioinformatics analysis using patient cancer biopsy tissue and surgically resected tissue for patient stratification and proposal of the optimal treatment for individual patient. As a result, we succeeded in classifying gastric cancer into three subtypes and proposing specific treatment methods for each subtype. In addition, from the phosphoproteome analysis of the primary tumor and the liver metastasis of colorectal cancer patients, we were able to discover the kinase that is activated in the poor prognosis group of colorectal cancer and the kinase inhibitor as a therapeutic agent, We could successfully demonstrate the concept of signal proteomics for drug discovery.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究の学術的意義は、大規模なリン酸化プロテオーム解析とバイオインフォマティクス解析を組み合わせることにより、がんシグナルパスウェイとパスウェイ上のキナーゼ活性を網羅的に推定することができ、がんの多様性をシグナルパスウェイの観点から理解できるようになったことである。その結果、患者の層別化を可能とし、また、個々のがん患者のシグナルパスウェイの活性化状態から治療法の提案を可能とすることができた。すなわち、シグナルプロテオミクス創薬が精密医療・個別化医療の実践に有用であることを示した点が本研究の社会的意義である。

Research Products

• [Journal Article] Integration of pharmacoproteomic and computational approaches reveals the cellular signal transduction pathways affected by apatinib in gastric cancer cell lines (2023)
  • Author(s): Nojima Y, Aoki M, Re S, Hirano H, Abe Y, Narumi R, Muraoka S, Shoji H, Honda K, Tomonaga T, Mizuguchi K, Boku N, Adachi J.
  • Journal Title: Comput Struct Biotechnol J. Volume: Mar 15;21 Pages: 2172-2187
  • DOI: 10.1016/j.csbj.2023.03.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Systematic identification of ALK substrates by integrated phosphoproteome and interactome analysis. (2022)
  • Author(s): Adachi, J., Kakudo, A., Takada, Y., Isoyama, J., Ikemoto, N., Abe, Y., Narumi, R., Muraoka, S., Gunji, D., Hara, Y., Katayama, R., and Tomonaga, T.
  • Journal Title: Life Sci Alliance Volume: 5 Issue: 8 Pages: e202101202-e202101202
  • DOI: 10.26508/lsa.202101202
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Temporal dynamics from phosphoproteomics using endoscopic biopsy specimens provides new therapeutic targets in stage IV gastric cancer (2022)
  • Author(s): Hirano H, Abe Y, Nojima Y, Aoki M, Shoji H, Isoyama J, Honda K, Boku N, Mizuguchi K, Tomonaga T, Adachi J.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 12(1) Issue: 1 Pages: 4419-4419
  • DOI: 10.1038/s41598-022-08430-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comprehensive characterization of the phosphoproteome of gastric cancer from endoscopic biopsy specimens. (2020)
  • Author(s): Abe Y, Hirano H, Shoji H, Tada A, Isoyama J, Kakudo A, Gunji D, Honda K, Boku N, Adachi J, Tomonaga T.
  • Journal Title: Theranostics Volume: 10（5） Issue: 5 Pages: 2115-2129
  • DOI: 10.7150/thno.37623
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 医薬基盤研究所でのバイオマーカー研究の近況と実用化を目指した取り組み (2022)
  • Author(s): 朝長毅
  • Organizer: 日本プロテオーム学会2022年大会
  • Invited
• [Presentation] リン酸化プロテオーム解析とインタラクトーム解析を組み合わせたALKキナーゼの 基質同定 (2022)
  • Author(s): 足立淳、覚道 明美、高田洋子、池本 成美、磯山純子、阿部 雄一 、鳴海 良平、村岡 賢、軍司 大悟、原 康弘、片山量平、朝長毅
  • Organizer: 日本プロテオーム学会2022年大会
• [Presentation] リン酸化プロテオミクスと公共薬剤感受性データの統合解析による薬剤耐性大腸がん肝転移巣の新規創薬探索 (2022)
  • Author(s): 軍司大悟、阿部 雄一、長山聡、坂井 義治、小濵 和貴、朝長毅、足立淳
  • Organizer: 日本プロテオーム学会2022年大会
• [Presentation] リン酸化プロテオミクスと公共薬剤感受性データの統合解析による薬剤耐性大腸がん肝転移巣の新規創薬探索 (2022)
  • Author(s): 軍司大悟、阿部 雄一、長山聡、坂井 義治、小濵 和貴、朝長毅、足立淳
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] リン酸化プロテオームデータと薬剤感受性データの統合解析による薬剤耐性大腸がん肝転移巣の新規治療標的探索 (2022)
  • Author(s): 軍司大悟、阿部 雄一、長山聡、坂井 義治、小濵 和貴、朝長毅、足立淳
  • Organizer: 第42回 日本分子腫瘍マーカー研究会
• [Presentation] Identification of ALK substrate candidates by the combination of phosphoproteome and interactome analysis. (2021)
  • Author(s): 足立淳、朝長毅
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Combination of phosphoproteomic data, drug sensitivity data, gene dependency data reveals potential therapeutic targets. (2020)
  • Author(s): Adachi J, Tomonaga T
  • Organizer: 第79回日本がん学会学術総会
• [Presentation] Comprehensive characterization of the phosphoproteome of gastric cancer from endoscopic biopsy specimens. (2020)
  • Author(s): Shoji H, Abe Y, Hirano H, Adachi J, Aoki M, Honda K, Boku N, Tomonaga T.
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Comprehensive characterization of the phosphoproteome of gastric cancer from endoscopic biopsy specimens. (2020)
  • Author(s): Shoji H, Abe Y, Hirano H, Adachi J, Aoki M, Honda K, Boku N, Tomonaga T
  • Organizer: 2020 ASMS Reboot
  • Int'l Joint Research
• [Patent(Industrial Property Rights)] 難治性癌に対する治療薬の探索方法 (2023)
  • Inventor(s): 足立淳、朝長毅、軍司大悟
  • Industrial Property Rights Holder: 足立淳、朝長毅、軍司大悟
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2023-074693
  • Filing Date: 2023