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Elucidation of neurodegenerative pathology using regulatory gene program of T cells in immune neurological diseases

Research Project

Project/Area Number 20H03562
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

CHIHARA NORIO  神戸大学, 医学部附属病院, 特命講師 (70781821)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松本 理器  神戸大学, 医学研究科, 教授 (00378754)
古屋敷 智之  神戸大学, 医学研究科, 教授 (20362478)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
Keywords多発性硬化症 / 個別化医療 / PD-1 / c-Maf / 共抑制性受容体 / 免疫性神経疾患 / T細胞 / B細胞 / 免疫応答 / 神経変性 / 遺伝子プログラム
Outline of Research at the Start

多発性硬化症(multiple sclerosis; MS)をはじめとする免疫性神経疾患では、病態の核として、T細胞上に発現する共抑制性受容体の機能不全が知られ、慢性的な持続炎症と病態進行の原因となっている可能性がある。本研究では申請者が取り組んできた免疫学的解析手法を用いて、疾患修飾治療薬によって良好な経過をとる患者(レスポンダー)で認められる共抑制性受容体発現の遺伝子制御機構と進行性病態での役割を解析することによって、疾患修飾薬レスポンダーにおける進行性病態への移行を予防する共抑制性受容体発現機構の解明を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Global gene expression analysis of genes co-expressed with Programmed cell death 1(PD-1) in PD-1-expressing CD8+ T cells reflecting a favorable course in patients with multiple sclerosis (MS) identified a gene program that includes a group of co-inhibitory genes program common to multiple T cell dysfunctional states. We found that this gene program in T cells is regulated by the transcription factor c-Maf. c-Maf induced gene and protein expression of co-inhibitory receptors such as PD-1 in human CD8+ T cells and promoted the production of the immunosuppressive cytokine IL-10. Furthermore, c-Maf-expressing CD8+ T cells suppressed the survival of allogeneic CD4+ T cells, which are considered pathogenic in MS, demonstrating that c-Maf-expressing CD8+ T cells have immunomodulatory properties.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により、MS患者の病勢や治療反応性を反映したCD8陽性T細胞亜分画を新たに同定し、その免疫制御機能を発見した。このT細胞亜分画は進行性の良好な経過を反映した新たなバイオマーカーとして用いることができるのみならず、そのPD-1と共発現する遺伝子群が神経障害の進行する患者の予防する新規治療標的となる可能性があり、今後さらに検討を行ってゆく。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (76 results)

All 2022 2021 2020 Other

All Journal Article (18 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Peer Reviewed: 17 results,  Open Access: 11 results) Presentation (56 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 15 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] A Therapeutic Experience of Rapid Progressive HTLV-1 Associated Myelopathy in a Convalescent Rehabilitation Ward:A Case Report2022

    • Author(s)
      Ikkaku Tomoko、Sengoku Atsushi、Hara Atsushi、Chihara Norio、Matsumoto Riki、Okuda Shiho
    • Journal Title

      The Japanese Journal of Rehabilitation Medicine

      Volume: 59 Issue: 2 Pages: 217-222

    • DOI

      10.2490/jjrmc.21022

    • NAID

      130008160468

    • ISSN
      1881-3526, 1881-8560
    • Year and Date
      2022-02-18
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  • [Journal Article] Immunotherapy-responsive Non-paraneoplastic Encephalitis with Antibodies against GAD, LGI1, and GABA<sub>A</sub> Receptor2022

    • Author(s)
      Nakano T., Chihara N., Matoba K., Tachibana, H., Okuda, S., Otsuka, Y., Ueda, T., Sekiguchi, K., Kowa, H., Leypoldt, F., Wandinger, K. P., & Matsumoto, R
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 61 Issue: 3 Pages: 419-423

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.7846-21

    • NAID

      130008150311

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • Year and Date
      2022-02-01
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  • [Journal Article] Transcription Factor c-Maf Promotes Immunoregulation of Programmed Cell Death 1?Expressed CD8<sup>+</sup> T Cells in Multiple Sclerosis2022

    • Author(s)
      Koto Shusuke、Chihara Norio、Akatani Ritsu、Nakano Hiroko、Hara Atsushi、Sekiguchi Kenji、Matsumoto Riki、Toda Tatsushi
    • Journal Title

      Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation

      Volume: 9 Issue: 4

    • DOI

      10.1212/nxi.0000000000001166

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    • Author(s)
      Hara Atsushi、Chihara Norio、Akatani Ritsu、Nishigori Ryusei、Tsuji Asato、Yoshimura Hajime、Kawamoto Michi、Otsuka Yoshihisa、Kageyama Yasufumi、Kondo Takayuki、Leypoldt Frank、Wandinger Klaus-Peter、Matsumoto Riki
    • Journal Title

      Frontiers in Immunology

      Volume: 13 Pages: 1048428-1048428

    • DOI

      10.3389/fimmu.2022.1048428

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    • Author(s)
      Chihara Norio、Yamamura Takashi
    • Journal Title

      Seminars in Immunopathology

      Volume: 44 Issue: 5 Pages: 599-610

    • DOI

      10.1007/s00281-022-00941-9

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      Matoba Kento、Chihara Norio、Satake Wataru、Tokuoka Hideki、Otsuka Yoshihisa、Ueda Takehiro、Sekiguchi Kenji、Itoh Masayuki、Matsumoto Riki
    • Journal Title

      Neurology Genetics

      Volume: 8 Issue: 5

    • DOI

      10.1212/nxg.0000000000200031

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    • Author(s)
      Koda Kazuma、Makino Ai、Yoshikawa Masaaki、Nishioka Hitomi、Okayama Kiminobu、Togo Masaya、Chihara Norio、Ueda Takehiro、Sekiguchi Kenji、Matsumoto Riki
    • Journal Title

      Neurology and Clinical Neuroscience

      Volume: - Issue: 4 Pages: 229-230

    • DOI

      10.1111/ncn3.12600

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      Sekiya Hiroaki、Koga Shunsuke、Otsuka Yoshihisa、Chihara Norio、Ueda Takehiro、Sekiguchi Kenji、Yoneda Yukihiro、Kageyama Yasufumi、Matsumoto Riki、Dickson Dennis W.
    • Journal Title

      Journal of Neurology

      Volume: - Issue: 8 Pages: 4310-4321

    • DOI

      10.1007/s00415-022-11067-1

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    • Author(s)
      Mitsui Suguru、Tanaka Yugo、Kimura Kenji、Jimbo Naoe、Chihara Norio、Maniwa Yoshimasa
    • Journal Title

      Annals of Thoracic and Cardiovascular Surgery

      Volume: 28 Issue: 5 Pages: 362-365

    • DOI

      10.5761/atcs.cr.20-00354

    • NAID

      130008030435

    • ISSN
      1341-1098, 2186-1005
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    • Author(s)
      Chihara Norio、Matsumoto Riki、Yamamura Takashi
    • Journal Title

      Neurology

      Volume: 17 Issue: 1 Pages: 11-11

    • DOI

      10.17925/usn.2021.17.1.11

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    • Author(s)
      Katanazaka Kimitaka、Chihara Norio、Akazawa Sayaka、Ueda Takehiro、Sekiguchi Kenji、Matsumoto Riki
    • Journal Title

      Rinsho Shinkeigaku

      Volume: 61 Issue: 2 Pages: 127-131

    • DOI

      10.5692/clinicalneurol.cn-001535

    • NAID

      130007990082

    • ISSN
      0009-918X, 1882-0654
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    • Author(s)
      Zhang Huiyuan、Madi Asaf、Yosef Nir、Chihara Norio、Awasthi Amit、他20名
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 33 Issue: 8 Pages: 108433-108433

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2020.108433

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    • Author(s)
      Chihara Norio
    • Journal Title

      Journal of Neurology, Neurosurgery &amp; Psychiatry

      Volume: 92 Issue: 1 Pages: 1-1

    • DOI

      10.1136/jnnp-2020-324602

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      Mori Sotaro、Kurimoto Takuji、Murai Yusuke、Ueda Kaori、Sakamoto Mari、Chihara Norio、Yamada-Nakanishi Yuko、Nakamura Makoto
    • Journal Title

      Journal of Ophthalmology

      Volume: 2020 Pages: 1-6

    • DOI

      10.1155/2020/8871146

    • NAID

      120006951649

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      Chihara Norio
    • Journal Title

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      Volume: 11 Issue: 3 Pages: 140-147

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      10.1111/cen3.12594

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      Mori Sotaro、Kurimoto Takuji、Ueda Kaori、Sakamoto Mari、Chihara Norio、Satake Wataru、Yamada-Nakanishi Yuko、Nakamura Makoto
    • Journal Title

      American Journal of Ophthalmology Case Reports

      Volume: 19 Pages: 100796-100796

    • DOI

      10.1016/j.ajoc.2020.100796

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    • Author(s)
      Takai Y, Misu T, Kaneko K, Chihara N, Narikawa K, Tsuchida S, Nishida H, Komori T, Seki M, Komatsu T, Nakamagoe K, Ikeda T, Yoshida M, Takahashi T, Ono H, Nishiyama S, Kuroda H, Nakashima I, Suzuki H, Bradl M, Lassmann H, Fujihara K, Aoki M
    • Journal Title

      Brain

      Volume: 143 Issue: 5 Pages: 1431-1446

    • DOI

      10.1093/brain/awaa102

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    • Author(s)
      Komaki Ryouhei、Chihara Norio、Hara Atsushi、Fujisawa Satoshi、Muramae Naokazu、Nakasone Kazutaka、Ueda Takehiro、Sekiguchi Kenji、Matsumoto Riki
    • Journal Title

      Neurology and Clinical Neuroscience

      Volume: - Issue: 4 Pages: 183-185

    • DOI

      10.1111/ncn3.12380

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      原 敦,千原 典夫,赤谷 律,辻 麻人,刀坂 公崇ら
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      千原 典夫
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      清家 尚彦, 千原 典夫, 松下 達生
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      刀坂 公崇,十河 正弥,千原 典夫,上田 健博,関口 兼司,松本 理器
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      第119回日本神経学会地方会
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      田中 智子, 刀坂 公崇,十河 正弥,千原 典夫,上田 健博,関口 兼司,木村 英仁, 児玉 良典, 篠山 隆司, 松本 理器
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      第119回日本神経学会地方会
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      岩本 宗矩, 十河 正弥, 牧野 愛, 西居 正汰, 吉川 正章, 千原 典夫, 上田 健博, 関口 兼司, 小谷 穣治, 松本 理器
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      第233回日本内科学会近畿地方会
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      赤澤 明香, 十河 正弥, 森本 耕平, 的場 健人, 岡山 公宣, 千原 典夫, 上田 健博, 関口 兼司, 松本 理器
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      第54回日本てんかん学会
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      原 敦, 千原 典夫, 赤谷 律, 錦織 隆成, 近藤 誉之, 松本 理器
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      第54回日本てんかん学会
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  • [Presentation] 一側性周期性放電に伴いepileptic negative myoclonusを呈した一例2021

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      的場 健人, 十河 正弥, 森本 耕平, 岡山 公宣, 武田 侑己, 城間 京香, 末廣 大知, 千原 典夫, 松本 理器
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      第54回日本てんかん学会
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  • [Presentation] NMOSDの免疫病態とIL-6の関わり2021

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      千原 典夫
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      第25回日本神経感染症学会総会
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  • [Presentation] 自己免疫性脳炎の疾患活動期では末梢血でplasmablastsが増加する2021

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      原 敦, 千原 典夫, 赤谷 律, 辻 麻人, 刀坂 公崇, 錦織 隆成, 近藤 誉之, 塩見 悠真, 橋本黎, 吉村 元, 川本 未知, 松本 理器
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      第33回日本神経免疫学会学術集会
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  • [Presentation] 全身性エリテマトーデス,シェーグレン症候群の関与が疑われた運動神経優位の自己免疫性多発神経炎の一例2021

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      末廣 大知,赤澤 明香,岡山 公宣,関谷 博顕,十河 正弥,千原 典夫,関口 兼司,松本 理器
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      第39回日本神経治療学会
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      千原 典夫
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      千原 典夫
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  • [Presentation] 混合性結合組織病を背景に脳静脈血栓症とそれに伴うくも膜下出血をきたした1例2021

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      玉田 亮吾,上田 健博,松野 泰幸,甲田 一馬,千原 典夫,関口 兼司,松本 理器
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      第234回日本内科学会近畿地方会
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  • [Presentation] 肺腺癌治療中に多発脳神経・馬尾神経障害を来し髄膜癌腫症と診断した一例2021

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      牧野 愛,上田 健博,武田 涼輔,吉川 正章,千原 典夫,関口 兼司,立原 素子,松本 理器
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      第120回日本神経学会近畿地方会
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  • [Presentation] 緩徐進行性の認知機能障害・不随意運動・意識障害を呈した自己免疫性 glial fibrillary acidic protein(GFAP)アストロサイトパチーの一例2021

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      土田 愛, 岡山 公宣, 武田 涼輔, 上月 淳, 曽 菲亜, 十河 正弥, 千原 典夫, 上田 健博, 関口 兼司, 松本 理器
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      第120回日本神経学会近畿地方会
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  • [Presentation] けいれんと認知機能低下で発症した軟膜炎を伴う髄膜脳炎の一例2021

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      松野 泰幸, 十河 正弥, 上月 惇, 山形 大志, 西居 正汰, 武田 涼輔, 吉川 正章, 岡山 公宣, 千原 典夫, 上田 健博, 関口 兼司, 長嶋 宏明, 藤本 陽介, 児玉 良典, 篠山 隆司, 松本 理器
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      第121回日本神経学会近畿地方会
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  • [Presentation] 視神経脊髄炎スペクトラム障害 (NMOSD)の病態・治療について2021

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      千原 典夫
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      第121回日本神経学会近畿地方会
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  • [Presentation] 視神経脊髄炎スペクトラム(NMOSD)の病態・病因におけるIL-6の関わり2021

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      千原 典夫
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  • [Presentation] 多発性硬化症における変形性脊椎症は脊髄病変と関連する.2020

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      古東 秀介, 千原 典夫, 小田 哲也, 中野 孝宏, 下村 雅浩, 細見 雅史, 松本 理器, 濱口 浩敏
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      第 61 回日本神経学会学術大会
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      第 61 回日本神経学会学術大会
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      千原 典夫, 赤谷 律, 古東 秀介, 原 敦, 松本 理器
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      古東 秀介, 千原 典夫, 小田 哲也, 中野 孝宏, 下村 雅浩, 細見 雅史, 松本 理器, 濱口 浩敏
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      城間 京香, 千原 典夫, 原 敦, 水谷 優, 関口 兼司, 松本 理器
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      第32回日本神経免疫学会学術集会
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  • [Presentation] 視神経脊髄炎と類縁疾患の鑑別にB 細胞の表現型解析が有用である.2020

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      赤谷 律, 千原 典夫, 原 敦, 古東 秀介, 松本 理器
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      第32回日本神経免疫学会学術集会
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      武田 侑己, 辻 麻人, 赤澤 明香, 上田 健博, 千原 典夫, 関口 兼司, 児玉 貴之, 篠山 隆司, 松本 理器
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      田中 智子, 十河 正弥, 岡山 公宣, 千原 典夫, 上田 健博, 関口 兼司, 松本 理器
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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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