| Project/Area Number |
20H03574
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
葛谷 雅文 名古屋大学, 未来社会創造機構(医), 教授 (10283441)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
黄 哲 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (30745112)
朴 麗梅 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (60867208)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Declined (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2020: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000)
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| Keywords | サルコペニア / 悪液質 / カテプシンK / カテブシン / 悪性腫瘍 / カテプシン |
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| Outline of Research at the Start |
当該研究ではマウス悪液質モデルを使用し、cysteine proteaseであるcathepsin (Cat)ファミリーの中のCat-Kの制御が悪液質に伴う筋肉における炎症を軽減し、さらに筋タンパク質同化異化バランスを改善することにより、二次性サルコペニアの出現を抑制することを実証し、Cat-Kがこの病態の予防・治療に対する重要な標的分子であることを明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
6週齢のC57BL/6Jマウスにマウス肺癌細胞株（Lewis lung carcinoma, LLC）を側腹皮下に移植し、28日後にサンプリングし評価したところ、非移植対照群と比較し有意な骨格筋の萎縮・筋力・身体機能の低下（サルコペニア）を認めた。さらに、骨格筋におけるカテプシンK (Cat-K)の高発現、炎症、さらには筋タンパク同化に関わるAKT, mTORなどのリン酸化の抑制、またその上流のinsulin receptor substrate 1 (IRS1)の分解・不活性化を認めた。一方でCat-K 遺伝子欠損マウスでは移植した腫瘍の増大には影響を認めなかったが、サルコペニアは抑制され、筋肉におけるMCP-1, TNFαなどの炎症関連タンパクの発現低下、筋タンパク同化シグナルのリン酸化ならびにIRS1レベルは腫瘍を移植していない対照と大きな差を認めなかった。細胞実験ではCat-Kの発現の抑制により腫瘍細胞培養上清により誘導されたIRS1のユビキチン化を介した分解・不活性化が抑制され、さらにCat-Kの強制発現によりIRS1のユビキチン化が増強した。Cat-KはIRS1の268から574アミノ酸の間で結合し分解することが突き止めた。
これらの研究より、Cat-Kは悪液質による骨格筋で強発現し、筋肉におけるIRS1のユビキチン化を介して分解・不活性化し、筋肉におけるタンパク質同化反応を抑制し、サルコペニアの出現を増強することが明らかになった。さらに我々はCat-Kは筋肉細胞においてでカスパーゼの活性化を介してアポトーシスを誘導すること、またTLR2,4の発現を増強し炎症を誘導することを報告しており、腫瘍による悪液質に伴う二次性サルコペニアに対してCat-Kがこの病態の予防・治療に対する重要な分子標的であることを明らかにした。
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| Research Progress Status |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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