| Project/Area Number |
20H03589
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
Yohei Iguchi 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80790659)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90710103)
勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2020: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
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| Keywords | TDP-43 / protein aggregation / prion-like propagation / ALS / 凝集タンパク質の細胞間伝播 / ニューロン / オリゴデンドロサイト / 筋萎縮性側索硬化症 / 異常タンパク凝集 / TDP-43伝搬 / 凝集タンパク伝播 / オリゴデンデロサイト / TDP-43伝播 / タンパク伝播 / FTLD |
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| Outline of Research at the Start |
孤発性筋萎縮性側索硬化症において凝集型TDP-43がニューロン間をプリオンのように伝播することが想定されるが、実際に生体内でこのTDP-43のプリオン様伝播を証明した事例はない。研究代表者らはCre発現マウスとAAV-CMV-FLEXベクターを用いることによりTDP-43の生体内における細胞間伝播を強く示唆する結果を得ている。本研究では凝集型TDP-43の生体内伝播を”確実に”証明し、次にその伝播を修飾する因子を検討しsALSの病態抑止療法への展開を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we used neuron-specific Cre mice and TDP-43-GFP-loaded AAV-Flex vector to express TDP-43 in the mouse brain and spinal cord in a neuron-specific manner and to examine its process of propagation. Overexpression of TDP-43 in the cytoplasm of neurons resulted in extensive TDP-43 expansion in remote areas of fiber communication. Expression of aggregation-prone TDP-43 was found to propagate to oligodendrocytes (OLGs) on the injection side instead of propagating to remote regions. We also confirmed that activation of neural activity promotes this neuron-OLG propagation, suggesting that neural hyperexcitability contributes to the expansion of TDP-43 pathology in ALS.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
多くの孤発性ALS患者は一側肢の筋力低下や筋萎縮、球麻痺といった局所症状で発症し、近接部位に病変が進展していく。本研究でTDP-43がニューロン間やニューロンーオリゴデンドロサイト間を伝播することが動物実験で示された。明確な遺伝的背景を持たない孤発性ALS患者を発症前に診断することは現状では困難であり、診断された時点ではTDP-43凝集は一定の部位で始まっていることが想定されるため、病変の進展を阻止する治療介入はより現実的と考えられ、進行抑止療法の有力な標的となる可能性がある。
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