Unraveling mechanisms of In vivo transmission of aggregated TDP-43 in sporadic ALS
| Project/Area Number |
20H03589
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
Yohei Iguchi 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80790659)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90710103)
勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2020: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
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| Keywords | TDP-43 / protein aggregation / prion-like propagation / ALS / 凝集タンパク質の細胞間伝播 / ニューロン / オリゴデンドロサイト / 筋萎縮性側索硬化症 / 異常タンパク凝集 / TDP-43伝搬 / 凝集タンパク伝播 / オリゴデンデロサイト / TDP-43伝播 / タンパク伝播 / FTLD |
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| Outline of Research at the Start |
孤発性筋萎縮性側索硬化症において凝集型TDP-43がニューロン間をプリオンのように伝播することが想定されるが、実際に生体内でこのTDP-43のプリオン様伝播を証明した事例はない。研究代表者らはCre発現マウスとAAV-CMV-FLEXベクターを用いることによりTDP-43の生体内における細胞間伝播を強く示唆する結果を得ている。本研究では凝集型TDP-43の生体内伝播を”確実に”証明し、次にその伝播を修飾する因子を検討しsALSの病態抑止療法への展開を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we used neuron-specific Cre mice and TDP-43-GFP-loaded AAV-Flex vector to express TDP-43 in the mouse brain and spinal cord in a neuron-specific manner and to examine its process of propagation. Overexpression of TDP-43 in the cytoplasm of neurons resulted in extensive TDP-43 expansion in remote areas of fiber communication. Expression of aggregation-prone TDP-43 was found to propagate to oligodendrocytes (OLGs) on the injection side instead of propagating to remote regions. We also confirmed that activation of neural activity promotes this neuron-OLG propagation, suggesting that neural hyperexcitability contributes to the expansion of TDP-43 pathology in ALS.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
多くの孤発性ALS患者は一側肢の筋力低下や筋萎縮、球麻痺といった局所症状で発症し、近接部位に病変が進展していく。本研究でTDP-43がニューロン間やニューロンーオリゴデンドロサイト間を伝播することが動物実験で示された。明確な遺伝的背景を持たない孤発性ALS患者を発症前に診断することは現状では困難であり、診断された時点ではTDP-43凝集は一定の部位で始まっていることが想定されるため、病変の進展を阻止する治療介入はより現実的と考えられ、進行抑止療法の有力な標的となる可能性がある。
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Report
(4 results)
Research Products
(20 results)
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[Journal Article] Actin-binding protein filamin-A drives tau aggregation and contributes to progressive supranuclear palsy pathology2022
Author(s)
Tsujikawa K,Hamanaka K, Riku Y, Hattori Y, Hara N, Iguchi Y,Miyata T, Sobue G, Matsumoto N, Sahashi K, Katsuno M, et al.
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Journal Title
Sci Adv
Volume: -
Issue: 21
Pages: 1-16
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The wide-ranging clinical and genetic features in Japanese families with valosin-containing protein proteinopathy2021
Author(s)
Ando T, Nakamura R, Kuru S, Yokoi D, Atsuta N, Koike H, Suzuki M, Hara K, Iguchi Y, Harada Y, Yoshida Y, Hattori M, Murakami A, Noda S, Kimura S, Sone J, Nakamura T, Goto Y, Mano K, Okada H, Okuda S, Nishino I, Ogi T, Sobue G, Katsuno M
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Journal Title
Neurobiology of Aging
Volume: 100
Pages: 120.e1-120.e6
DOI
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[Journal Article] Characteristic Features of FUS Inclusions in Spinal Motor Neurons of Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis.2020
Author(s)
Ikenaka K, Ishigaki S, Iguchi Y, Kawai K, Fujioka Y, Yokoi S, Abdelhamid RF, Nagano S, Mochizuki H, Katsuno M, Sobue G.
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Journal Title
J Neuropathol Exp Neurol
Volume: 79
Issue: 4
Pages: 370-377
DOI
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