Verification of the 'RNA metabolic relay disorder' hypothesis in Frontotemporal Dementia.

• Project/Area Number: 20H03602
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52030:Psychiatry-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Mori Kohji 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (40775318)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000); Fiscal Year 2022: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2021: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2020: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
• Keywords: 前頭側頭葉変性症 / RNA代謝 / 近接ビオチン化法 / C9orf72 / 近位ビオチン化法 / RNA結合タンパク質 / 前頭側頭型認知症 / リピートRNA / RNA / FTLD / ALS / DPR / RNA分解 / RAN翻訳 / リピート病 / 精神疾患

Outline of Research at the Start

C9orf72のイントロンに存在するGGGGCCリピートの異常延長は前頭側頭型認知症および類縁疾患である運動ニューロン病を引き起こす。我々は、これまでにリピートの翻訳産物であるジペプチドリピートタンパクやリピートRNAに結合するタンパクが疾患病態に関与することを明らかにしてきた。本研究ではこのDPRタンパクの源であるリピートRNAの蓄積機序の詳しい仕組みを明らかにし、FTDの分子病態を解明するとともに、新規治療標的の同定へと繋げる。

Outline of Final Research Achievements

The C9orf72 repeat expansion mutation is a major causative genetic mutation in familial frontotemporal lobar degeneration (frontotemporal dementia) and amyotrophic lateral sclerosis. We have previously found that the pathogenic GGGGCC repeat RNA-binding protein hnRNPA3 promotes repeat RNA metabolism, but the mechanism is unknown. In this study, we used a combination of proximal biotinylation and mass spectrometry to comprehensively delineate the neighbourhood of hnRNPA3 and identify a promising novel factor involved in GGGGCC repeat RNA metabolism.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

C9orf72変異型の前頭側頭葉変性症・筋萎縮性側索硬化症では、細胞内に病原性GGGGCCリピートRNAが蓄積されている。GGGGCCリピートRNAの分解を促進することができれば、新たな治療法の開発につながる。本研究はいまだ不明な点が多い、GGGGCCリピートRNAの代謝経路の一端を明らかにしたものである。本研究の成果を応用し、RNA分解の観点からC9orf72変異型の前頭側頭葉変性症・筋萎縮性側索硬化症の新たな治療法の開発につなげていきたい。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Ludwig-Maximilians University Munich/DZNE(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] Ludwig-Maximilians University Munich/ドイツ神経変性疾患センター(DZNE)(ドイツ)
• [Journal Article] RNA Dysmetabolism and Repeat-Associated Non-AUG Translation in Frontotemporal Lobar Degeneration/Amyotrophic Lateral Sclerosis due to <i>C9orf72</i> Hexanucleotide Repeat Expansion (2023)
  • Author(s): Kohji Mori, Shiho Gotoh, Ryota Uozumi, Tesshin Miyamoto, Shoshin Akamine, Yuya Kawabe, Shinji Tagami, Manabu Ikeda
  • Journal Title: JMA Journal Volume: 6 Issue: 1 Pages: 9-15
  • DOI: 10.31662/jmaj.2022-0160
  • ISSN: 2433-328X, 2433-3298
  • Year and Date: 2023-01-16
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Repeat-associated non-AUG translation in neuromuscular diseases: mechanisms and therapeutic insights (2023)
  • Author(s): Fujino Yuzo、Mori Kohji、Nagai Yoshitaka
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 173 Issue: 4 Pages: 273-281
  • DOI: 10.1093/jb/mvad012
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Characteristics of very late-onset schizophrenia-like psychosis classified with the biomarkers for Alzheimer’s disease: a retrospective cross-sectional study (2023)
  • Author(s): Satake Yuto、Kanemoto Hideki、Taomoto Daiki、Suehiro Takashi、Koizumi Fuyuki、Sato Shunsuke、Wada Tamiki、Matsunaga Keiko、Shimosegawa Eku、Gotoh Shiho、Mori Kohji、Morihara Takashi、Yoshiyama Kenji、Ikeda Manabu
  • Journal Title: International Psychogeriatrics Volume: Jan 30 Issue: 1 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1017/s1041610222001132
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Therapeutic reduction of GGGGCC repeat RNA levels by hnRNPA3 suppresses neurodegeneration in Drosophila models of C9orf72-linked ALS/FTD (2023)
  • Author(s): Taminato Tomoya、Takeuchi Toshihide、Ueyama Morio、Mori Kohji、Ikeda Manabu、Mochizuki Hideki、Nagai Yoshitaka
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 32 Issue: 10 Pages: 1673-1682
  • DOI: 10.1093/hmg/ddac298
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Drug screen in iPSC-Neurons identifies nucleoside analogs as inhibitors of (G4C2)n expression in C9orf72 ALS/FTD (2022)
  • Author(s): Czuppa M、Dhingra A、Zhou Q、Schludi C、Koenig L、Scharf E、Farny D、Dalmia A、Taeger J、Castillo-Lizardo M、Katona E、Mori K、Aumer T、Schelter F、Mueller M、Carell T、Kalliokoski T、Messinger J、Rizzu P、Heutink P、Edbauer D
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 39 Issue: 10 Pages: 110913-110913
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110913
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Biological basis and psychiatric symptoms in frontotemporal dementia (2022)
  • Author(s): Mori Kohji、Ikeda Manabu
  • Journal Title: Psychiatry and Clinical Neurosciences Volume: 76 Issue: 8 Pages: 351-360
  • DOI: 10.1111/pcn.13375
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Plasma NfL is associated with mild cognitive decline in patients with diabetes (2022)
  • Author(s): Marutani N、Akamine S、Kanayama D、Gotoh S、Yanagida K、Maruyama R、Mori K、Miyamoto T、Adachi H、Sakagami Y、Yoshiyama K、Hotta M、Nagase A、Kozawa J、Maeda N、Otsuki M、Matsuoka T、Iwahashi H、Shimomura I、Murayama N、Watanabe H、Ikeda M、Mizuta I、Kudo T
  • Journal Title: Psychogeriatrics Volume: - Issue: 3 Pages: 353-359
  • DOI: 10.1111/psyg.12819
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The porphyrin TMPyP4 inhibits elongation during the noncanonical translation of the FTLD/ALS-associated GGGGCC repeat in the C9orf72 gene (2021)
  • Author(s): Mori K, Gotoh S, Yamashita T, Uozumi R, Kawabe Y, Tagami S, Kamp F, Nuscher B, Edbauer D, Haass C, Nagai Y, Ikeda M
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 297 Issue: 4 Pages: 101120-101120
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101120
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 日本神経化学会優秀賞・奨励賞受賞者研究紹介 C9orf72リピート伸長変異による前頭側頭葉変性症の分子病態 (2021)
  • Author(s): 森 康治
  • Journal Title: 神経化学 Bulletin of Japanese Society for Neurochemistry Volume: 60 Pages: 66-72
• [Journal Article] C9orf72リピート伸長変異に伴う前頭側頭葉変性症の病態 (2021)
  • Author(s): 森 康治
  • Journal Title: Dementia Japan Volume: 35 Pages: 304-312
• [Journal Article] 神経変性疾患における非典型的な翻訳現象（RAN翻訳） (2021)
  • Author(s): 魚住 亮太, 森 康治
  • Journal Title: 細胞 Volume: 53 Pages: 9-12
• [Journal Article] 特集 前頭側頭葉変性症の今日的理解 前頭側頭葉変性症への対応と支援 (2020)
  • Author(s): 森 康治、佐藤 俊介、宮脇 英子、池田 学
  • Journal Title: BRAIN and NERVE Volume: 72 Issue: 6 Pages: 623-632
  • DOI: 10.11477/mf.1416201572
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • Year and Date: 2020-06-01
• [Journal Article] The RNA exosome complex degrades expanded hexanucleotide repeat RNA in C9orf72 FTLD/ALS (2020)
  • Author(s): Kawabe Y, Mori K, Yamashita T, Gotoh S, Ikeda M
  • Journal Title: EMBO J Volume: 39 Issue: 19
  • DOI: 10.15252/embj.2019102700
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Renal Function is Associated with Blood Neurofilament Light Chain Level in Older Adults (2020)
  • Author(s): Akamine S, Marutani N, Kanayama D, Gotoh S, Maruyama R, Yanagida K, Sakagami Y, Mori K, Adachi H, Kozawa J, Maeda N, Otsuki M, Matsuoka T, Iwahashi H, Shimomura I, Ikeda M, Kudo T
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 20350-20350
  • DOI: 10.1038/s41598-020-76990-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 前頭側頭葉変性症の分子基盤 (2020)
  • Author(s): 森 康治
  • Journal Title: 日本生物学的精神医学会誌 Volume: 31
  • NAID: 130007961417
• [Journal Article] RAN翻訳とC9orf72-FTLD/ALS病態 (2020)
  • Author(s): 森 康治
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 38 Pages: 2159-2164
• [Presentation] Arginine-rich dipeptide repeat proteins inhibit the activity of the RNA exosome complex and promote the accumulation of C9ORF72 expanded hexanucleotide repeat RNA (2023)
  • Author(s): Kohji Mori, Yuya Kawabe, Tomoko Yamashita, Shiho Gotoh, Manabu Ikeda
  • Organizer: AD/PD2023, Gothenburg, Sweden
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Suppression of a novel RAN translation regulator reduce poly-GA DPR expression in a cellular model of C9orf72 FTLD/ALS (2023)
  • Author(s): Shiho Gotoh, Kohji Mori, Tesshin Miyamoto, Ryota Uozumi, Tomoko Yamashita, Yuya Kawabe, Shoshin Akamine, Tsubasa Omi, Shizuko Kondo, Yoshitaka Nagai, Manabu Ikeda
  • Organizer: AD/PD2023,Gothenburg, Sweden
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Proximity labelling proteomics identified a novel molecule in the C9orf72 repeat RNA degradation pathway in FTLD/ALS (2023)
  • Author(s): Ryota Uozumi, Kohji Mori, Shiho Gotoh, Tesshin Miyamoto, Shizuko Kondo, Tomoko Yamashita, Shoshin Akamine, Yuya Kawabe, Manabu Ikeda
  • Organizer: AD/PD2023, Gothenburg, Sweden
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] C9orf72変異型前頭側頭型認知症・筋萎縮性側索硬化症におけるリピート伸長関連病態について (2023)
  • Author(s): 森康治
  • Organizer: 老年・認知症ミーティング 2023.3.17 オンライン
  • Invited
• [Presentation] siRNA-knockdown screening for potential RAN translation modulators in cellular models of C9orf72 FTLD/ALS (2022)
  • Author(s): Kohji Mori, Shiho Gotoh, Ryota Uozumi, Tesshin Miyamoto, Shizuko Kondo, Tomoko Yamashita, Yuya Kawabe, Shoshin Akamine, Yoshitaka Nagai, Manabu Ikeda
  • Organizer: International Society for Frontotemporal Dementias (ISFTD2022), 2-5th Nov, 2022, Paris & Lille, France
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Functional analysis of a potential RAN translation regulator in C9orf72 FTLD/ALS (2022)
  • Author(s): Shiho Gotoh, Kohji Mori, Tesshin Miyamoto, Ryota Uozumi, Tomoko Yamashita, Yuya Kawabe, Shoshin Akamine, Tsubasa Omi, Shizuko Kondo, Yoshitaka Nagai, Manabu Ikeda
  • Organizer: International Society for Frontotemporal Dementias (ISFTD2022), 2-5th Nov, 2022, Paris & Lille, France
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 日本認知症学会学会賞受賞講演 C9orf72リピート伸長による前頭側頭葉変性症の分子病態 (2022)
  • Author(s): 森康治
  • Organizer: 第41回日本認知症学会/第37回日本老年精神医学会 合同開催, 2022.11.25-27, 東京
  • Invited
• [Presentation] C9orf72 FTLD/ALS関連RAN翻訳修飾因子の機能解析 (2022)
  • Author(s): 後藤志帆 森康治 宮本哲愼 魚住亮太 山下智子 赤嶺祥真 近江翼 近藤志都子 河邉有哉 永井義隆 池田学
  • Organizer: 第41回日本認知症学会/第37回日本老年精神医学会 合同開催, 2022.11.25-27, 東京
• [Presentation] C9orf72-FTLD/ALSにおけるGGGGCC リピートRNA分解促進因子の同定 (2022)
  • Author(s): 魚住亮太, 森康治, 後藤志帆, 宮本哲愼, 近藤志都子, 山下智子, 河邉有哉, 池田学
  • Organizer: 第41回日本認知症学会/第37回日本老年精神医学会 合同開催, 2022.11.25-27, 東京
• [Presentation] 精神科認知症コホートにおけるNOTCH2NLC遺伝子GGCリピート長の解析 (2022)
  • Author(s): 宮本 哲愼, 森 康治, 魚住 亮太, 後藤 志帆, 山下 智子, 近藤 志都子, 赤嶺 祥真, 佐竹祐人, 佐藤 俊介, 鐘本 英輝, 吉山 顕次, 山本 美都子, 工藤 喬, 森原 剛史, 池田 学
  • Organizer: 第41回日本認知症学会/第37回日本老年精神医学会 合同開催, 2022.11.25-27, 東京
• [Presentation] FCoordination of RAN translation in FTLD/ALS causing C9orf72-GGGGCC repeat. (FTLD/ALS関連C9orf72遺伝子異常伸長リピートにおけるRAN翻訳の調整メカニズム) (2022)
  • Author(s): Shiho Gotoh, Kohji Mori, Tomoko Yamashita, Ryota Uozumi, Tesshin Miyamoto, Shizuko Kondo, Tsubasa Omi, Yuya Kawabe, Yoshitaka Nagai, Manabu Ikeda
  • Organizer: 第45回日本神経科学大会／第65回日本神経化学会大会／第32回日本神経回路学会大会 2022.6.30-7.3 沖縄
• [Presentation] Proximity labelling proteomics identified a molecule which promotes degradation of FTLD/ALS causing C9orf72 repeat RNA （近接依存性標識法によるC9orf72リピートRNA分解促進因子の同定） (2022)
  • Author(s): Ryota Uozumi, Kohji Mori, Shiho Gotoh, Tesshin Miyamoto, Shizuko Kondo, Tomoko Yamashita, Yuya Kawabe, Manabu Ikeda
  • Organizer: 第45回日本神経科学大会／第65回日本神経化学会大会／第32回日本神経回路学会大会 2022.6.30-7.3 沖縄
• [Presentation] （シンポジウム）前頭側頭葉変性症におけるRNA-翻訳研究 RNA-translation research in frontotemporal lobar degeneration (2022)
  • Author(s): 森 康治
  • Organizer: 第45回日本神経科学大会／第65回日本神経化学会大会／第32回日本神経回路学会大会 2022.6.30-7.3 沖縄
  • Invited
• [Presentation] （シンポジウム）精神医学の到達点と展望 前頭側頭型認知症の生物学的基盤と精神症状 (2022)
  • Author(s): 森康治, 池田学
  • Organizer: 第118回日本精神神経学会学術総会 2022.6.9、福岡
  • Invited
• [Presentation] ワークショップ「動的溶液環境が駆動する天然変性タンパク質の自己凝縮過程」 Production and aggregation of intrinsically disordered proteins in neurodegenerative diseases 天然変性タンパク質の産生・凝集と神経変性疾患 (2022)
  • Author(s): 森 康治
  • Organizer: 第22回日本蛋白質科学会年会 2022.6.9、つくば国際会議場、茨城
  • Invited
• [Presentation] Molecular mechasnim of FTLD and beyond (2021)
  • Author(s): Mori, K
  • Organizer: International Psychogeriatric Association regional meeting 2021, Sep 18, 2021, Kyoto
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] C9orf72リピートRNA結合物質によるRAN翻訳阻害のメカニズム (2021)
  • Author(s): 森 康治、後藤志帆、山下智子、魚住亮太、河邉有哉、田上真次、Dieter Edbauer, Christian Haass, 永井義隆、池田学
  • Organizer: 第40回日本認知症学会, 2021.11.26-28、東京
• [Presentation] C9orf72 FTLD/ALSの新規RAN翻訳調整メカニズム (2021)
  • Author(s): 後藤 志帆、森康治、山下智子、近江翼、河邉有哉、宮本哲愼、魚住亮太、近藤志都子、永井義隆、池田学
  • Organizer: 第40回日本認知症学会, 2021.11.26-28、東京
• [Presentation] 精神科認知症コホートにおける神経核内封入体病NOTCH2NLC遺伝子リピート長の解析 (2021)
  • Author(s): 宮本 哲愼、森康治、近藤志都子、魚住亮太、後藤志帆、山下智子、佐竹祐人、佐藤俊介、鐘本英輝、吉山顕次、山本美都子、赤嶺祥真、工藤喬、森原剛史、池田学
  • Organizer: 第40回日本認知症学会, 2021.11.26-28、東京
• [Presentation] C9orf72リピートRNA分解促進因子hnRNPA3に相互作用する分子の網羅的同定 (2021)
  • Author(s): 魚住亮太、森康治、山下智子、 後藤志帆、 宮本哲愼、池田学
  • Organizer: 第40回日本認知症学会, 2021.11.26-28、東京
• [Presentation] シンポジウム 古くて新しい神経病理学と神経化学の融合: C9orf72リピート伸長変異に関連したFTLD/ALSの分子病態 Molecular disease mechanism of frontotemporal lobar degeneration/amyotrophic lateral sclerosis due to C9orf72 repeat expansion mutation (2021)
  • Author(s): Kohji Mori
  • Organizer: 第64回日本神経化学会大会 2021.9.30-10.1, 奈良、オンライン
  • Invited
• [Presentation] 優秀賞受賞者講演: C9orf72リピート伸長変異による前頭側頭葉変性症の分子病態 (2021)
  • Author(s): Kohji Mori
  • Organizer: 第64回日本神経化学会大会 2021.9.30-10.1, 奈良、オンライン
  • Invited
• [Presentation] A novel modulator of RAN translation in C9orf72 FTLD/ALS (2021)
  • Author(s): Shiho Gotoh, Kohji Mori, Tomoko Yamashita, Yuya Kawabe, Tsubasa Omi, Tesshin Miyamoto, Ryota Uozumi, Shizuko Kondo, Manabu Ikeda
  • Organizer: 第64回日本神経化学会大会, 一般演題（口頭), 奈良・オンライン 2021.9.30
• [Presentation] Identification of molecules interacting with hnRNPA3, a factor promoting C9orf72 repeat RNA degradation in FTLD/ALS. (2021)
  • Author(s): Ryota Uozumi, Kohji Mori, Tomoko Yamashita, Shiho Gotoh, Tesshin Miyamoto, Manabu Ikeda
  • Organizer: 第64回日本神経化学会大会, 一般演題（口頭), 奈良・オンライン 2021.9.30
• [Presentation] C9orf72変異FTLD/ALSにおけるRNA代謝障害 (2021)
  • Author(s): 森 康治、河邉 有哉、山下 智子、後藤 志帆、魚住 亮太、宮本 哲愼、池田 学
  • Organizer: 第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会 合同大会, 口頭, 2021.7.16
• [Presentation] C9orf72リピート延長変異FTLD/ALSにおけるRNA代謝障害 (2020)
  • Author(s): 森 康治, 河邉 有哉, 後藤 志帆, 山下 智子, 池田 学
  • Organizer: 第63回日本神経化学会大会
• [Presentation] Modulating repeat translation in a cellular model of C9orf72 FTLD/ALS (2020)
  • Author(s): Shiho Gotoh, Kohji Mori, Yuya Kawabe, Tsubasa Omi, Tomoko Yamashita, Manabu Ikeda
  • Organizer: 第63回日本神経化学会大会
• [Presentation] C9orf72関連FTLD/ALSにおける異常リピートRNAの蓄積機序 (2020)
  • Author(s): 河邉 有哉, 森 康治, 山下 智子, 後藤 志帆, 池田 学
  • Organizer: 第39回 日本認知症学会学術集会
• [Presentation] C9orf72遺伝子関連FTLD/ALSにおけるRAN翻訳の調整機構の解明 (2020)
  • Author(s): 後藤 志帆, 森 康治, 河邉 有哉, 近江 翼, 山下 智子, 池田 学
  • Organizer: 第39回 日本認知症学会学術集会
• [Presentation] （シンポジウム5 前頭側頭型認知症とその関連疾患の最先端）C9orf72変異をともなう前頭側頭型認知症の病態 (2020)
  • Author(s): 森 康治
  • Organizer: 第39回 日本認知症学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] C9orf72リピート延長変異FTLDにおける分子細胞病態 (2020)
  • Author(s): 森 康治
  • Organizer: 第35回日本老年精神医学会
• [Book] Annual Review 神経2021 変性疾患: GGGGCCリピートと神経変性（ALS, FTD） (2021)
  • Author(s): 森 康治, 後藤 志帆
  • Publisher: 中外医薬社
  • ISBN: 9784498328709
• [Remarks] 神経変性疾患を引き起こす異常伸長リピートRNAが分解される仕組みが明らかに
  • URL: https://www.med.osaka-u.ac.jp/activities/results/2020year/mori-20200827
• [Remarks] RNA quality control system goes awry in FTLD
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/en/research/2020/20200827_1