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Molecular mechanisms of glycation exposure on the risk of developing schizophrenia

Research Project

Project/Area Number 20H03608
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 52030:Psychiatry-related
Research InstitutionTokyo Metropolitan Institute of Medical Science

Principal Investigator

ARAI Makoto  公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, プロジェクトリーダー (80356253)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 永田 栄一郎  東海大学, 医学部, 教授 (00255457)
永井 竜児  東海大学, 農学部, 教授 (20315295)
瀧澤 俊也  東海大学, 医学部, 教授 (70197234)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Keywords統合失調症 / 終末糖化産物 / 精神病様体験 / 糖化ストレス / 酸化ストレス / メンタルヘルス / 東京ティーンコホート / グリケーション / ライフステージ / ペントシジン / 出生コホート / 精神病発症リスク / カルボニルストレス / 精神疾患 / 精神病様症状 / 指尖AGEs / 思春期コホート / ライフコース / 糖化 / 胎生期 / 思春期
Outline of Research at the Start

糖化ストレスは、糖尿病や心疾患、認知症等の重要疾患のリスク因子であるが、心身の発達と精神的健康度に与える影響とその分子基盤は未解明である。本研究は、胎生期~思春期・青年期のライフステージにおける糖化ストレスの暴露が精神疾患のリスクを高めるという作業仮説を検証する。コホート研究を用いた疫学研究との連携のもと、精神疾患好発期である思春期縦断的に糖化ストレスプロファイルデータを検証する。統合失調症を含む精神疾患の予防・治療・支援において、これまでとは作用機序の異なる糖化ストレスを標的とした介入点・介入法を創出する。

Outline of Final Research Achievements

In adolescence, the prevalence of psychotic-like experiences is considered early indicators of psychosis, including schizophrenia. However, the biological mechanism underlying the relationship between adolescent PLEs and psychosis is unclear, and there are no established biomarkers for early intervention for psychosis. We hypotheses that vulnerability to glycative stress on the central nervous system during early life stages increases the risk of psychiatric disorders in the future. Utilizing various biosamples, animal and cellular models, we aimed to elucidate how and when deviations in glycative regulation occur, and what modifying factors influence health outcomes such as PLEs and risk of developing schizophrenia. A longitudinal cohort study showed that fingertip AGEs can predict psychotic symptom trajectories among drug-naive adolescents. In addition, we identified urinary exosomal microRNAs that can serve as predictive biomarkers for persistent PLEs.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

思春期の精神病症状様体験や筋低下、思考の問題が糖化ストレスと関連する学術的発見をした。特に、指尖AGEs測定は、非侵襲的に糖化ストレスを計測できることから、健診に組み込むなど、地域社会における精神的健康度を診断するツールのひとつとして身近で役立つ可能性があり、社会における波及効果も高い。また、糖化ストレスとゲノム構造との関連、AKR1A1機能やmiRNA発現との関連、脳内糖化脆弱部位を明らかにした。これらの所見は、糖化ストレス病態を模倣した動物・細胞モデルの構築へと展開が期待できる。多面的なAGEsを介した生物学的基盤の解明は、糖化制御を標的とする新たな先制医療、そして社会還元が期待できる。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (72 results)

All 2023 2022 2021 2020 Other

All Journal Article (19 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 18 results,  Open Access: 17 results) Presentation (50 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 5 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] Urinary exosomal microRNAs as predictive biomarkers for persistent psychotic-like experiences2023

    • Author(s)
      Tomita Y, Suzuki K, Yamasaki S, Toriumi K, Miyashita M, Ando S, Endo K, Yoshikawa A, Tabata K, Usami S, Hiraiwa-Hasegawa M, Itokawa M, Kawaji H, Kasai K, Nishida A, Arai M.
    • Journal Title

      Schizophrenia

      Volume: 9 Issue: 1 Pages: 14-14

    • DOI

      10.1038/s41537-023-00340-5

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Hair zinc levels and psychosis risk among adolescents2022

    • Author(s)
      Tabata Koichi、Miyashita Mitsuhiro、Yamasaki Syudo、Toriumi Kazuya、Ando Shuntaro、Suzuki Kazuhiro、Endo Kaori、Morimoto Yuko、Tomita Yasufumi、Yamaguchi Satoshi、Usami Satoshi、Itokawa Masanari、Hiraiwa-Hasegawa Mariko、Takahashi Hidehiko、Kasai Kiyoto、Nishida Atsushi、Arai Makoto
    • Journal Title

      Schizophrenia

      Volume: 8 Issue: 1 Pages: 107-107

    • DOI

      10.1038/s41537-022-00307-y

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    • Author(s)
      Inoue T, Shinba T, Itokawa M, Sun G, Nishikawa M, Miyashita M, Suzuki K, Kariya N, Arai M, Matsui T.
    • Journal Title

      Frontiers in Physiology

      Volume: 13 Pages: 902979-902979

    • DOI

      10.3389/fphys.2022.902979

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  • [Journal Article] Plasma unconjugated bile acids as novel biomarker for schizophrenia2022

    • Author(s)
      Koike Shin、Miyaji Yusuke、Suzuki Kazuhiro、Miyashita Mitsuhiro、Itokawa Masanari、Arai Makoto、Ogasawara Yuki
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 634 Pages: 70-74

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2022.09.110

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    • Author(s)
      Kushima Itaru、Nakatochi Masahiro、Aleksic Branko、Okada Takashi、(中略)、Ozaki Norio
    • Journal Title

      Biological Psychiatry

      Volume: - Issue: 5 Pages: 362-374

    • DOI

      10.1016/j.biopsych.2022.04.003

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    • Author(s)
      Yoshikawa A, Kushima I, Miyashita M, Suzuki K, Iino K, Toriumi K, Horiuchi Y, Kawaji H, Ozaki N, Itokawa M, Arai M.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 17 Issue: 7 Pages: e0270506-e0270506

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0270506

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    • Author(s)
      鳥海和也,田畑光一,王恬冉,朝倉舞,宮下光弘,新井誠.
    • Journal Title

      Bio Clinica

      Volume: 37 Pages: 28-33

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    • Author(s)
      Iino Kyoka, Toriumi Kazuya (2番目/23人中), et al.
    • Journal Title

      Frontiers in Genetics

      Volume: 12 Pages: 762999-762999

    • DOI

      10.3389/fgene.2021.762999

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      Hirai Shinobu, Toriumi Kazuya (4番目/24人中), et al.
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 7 Issue: 46 Pages: 1-5

    • DOI

      10.1126/sciadv.abl6077

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  • [Journal Article] Fingertip advanced glycation end products and psychotic symptoms among adolescents2021

    • Author(s)
      Miyashita Mitsuhiro, Toriumi Kazuya (5番目/23人中), et al.
    • Journal Title

      npj Schizophrenia

      Volume: 7 Issue: 1 Pages: 37-37

    • DOI

      10.1038/s41537-021-00167-y

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  • [Journal Article] Combined glyoxalase 1 dysfunction and vitamin B6 deficiency in a schizophrenia model system causes mitochondrial dysfunction in the prefrontal cortex2021

    • Author(s)
      Toriumi Kazuya、Berto Stefano、Koike Shin、Usui Noriyoshi、Dan Takashi、Suzuki Kazuhiro、Miyashita Mitsuhiro、Horiuchi Yasue、Yoshikawa Akane、Asakura Mai、Nagahama Kenichiro、Lin Hsiao-Chun、Sugaya Yuki、Watanabe Takaki、Kano Masanobu、Ogasawara Yuki、Miyata Toshio、Itokawa Masanari、Konopka Genevieve、Arai Makoto
    • Journal Title

      Redox Biology

      Volume: 45 Pages: 102057-102057

    • DOI

      10.1016/j.redox.2021.102057

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  • [Journal Article] Brain capillary structures of schizophrenia cases and controls show a correlation with their neuron structures.2021

    • Author(s)
      Saiga R, Uesugi M, Takeuchi A, Uesugi K, Suzuki Y, Takekoshi S, Inomoto C, Nakamura N, Torii Y, Kushima I, Iritani S, Ozaki N, Oshima K, Itokawa M, Arai M, Mizutani R.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 11 Issue: 1 Pages: 11768-11768

    • DOI

      10.1038/s41598-021-91233-z

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  • [Journal Article] Advanced glycation end products and cognitive impairment in schizophrenia2021

    • Author(s)
      Kobori Akiko、Miyashita Mitsuhiro、Miyano Yasuhiro、Suzuki Kazuhiro、Toriumi Kazuya、Niizato Kazuhiro、Oshima Kenichi、Imai Atsushi、Nagase Yukihiro、Yoshikawa Akane、Horiuchi Yasue、Yamasaki Syudo、Nishida Atsushi、Usami Satoshi、Takizawa Shunya、Itokawa Masanari、Arai Heii、Arai Makoto
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 16 Issue: 5 Pages: e0251283-e0251283

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0251283

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  • [Journal Article] Vitamin B6 deficiency hyperactivates the noradrenergic system, leading to social deficits and cognitive impairment2021

    • Author(s)
      Toriumi Kazuya、Miyashita Mitsuhiro、Suzuki Kazuhiro、Yamasaki Nao、Yasumura Misako、Horiuchi Yasue、Yoshikawa Akane、Asakura Mai、Usui Noriyoshi、Itokawa Masanari、Arai Makoto
    • Journal Title

      Translational Psychiatry

      Volume: 11 Issue: 1 Pages: 262-262

    • DOI

      10.1038/s41398-021-01381-z

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  • [Journal Article] Structural diverseness of neurons between brain areas and between cases.2021

    • Author(s)
      Mizutani R, Saiga R, Yamamoto Y, Uesugi M, Takeuchi A, Uesugi K, Terada Y, Suzuki Y, De Andrade V, De Carlo F, Takekoshi S, Inomoto C, Nakamura N, Torii Y, Kushima I, Iritani S, Ozaki N, Oshima K, Itokawa M, Arai M.
    • Journal Title

      Transl Psychiatry.

      Volume: 11 Issue: 1 Pages: 49-49

    • DOI

      10.1038/s41398-020-01173-x

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  • [Journal Article] LDB2 locus disruption on 4p16.1 as a risk factor for schizophrenia and bipolar disorder2020

    • Author(s)
      Horiuchi, Ichikawa, Ohnishi et al.
    • Journal Title

      Human Genome Variation

      Volume: 7 Issue: 1 Pages: 31-31

    • DOI

      10.1038/s41439-020-00117-7

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  • [Journal Article] The accumulation of advanced glycation end-products in a schizophrenic patient with a glyoxalase 1 frameshift mutation: An autopsy study.2020

    • Author(s)
      Torii Y, Iritani S, Sekiguchi H, Habuchi C, Fujishiro H, Kushima I, Kawakami I, Itokawa M, Arai M, Hayashida S, Masaki K, Kira JI, Kawashima K, Ozaki N.
    • Journal Title

      Schizophr Res.

      Volume: 223 Pages: 356-358

    • DOI

      10.1016/j.schres.2020.09.012

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  • [Journal Article] Enhanced Carbonyl Stress and Disrupted White Matter Integrity in Schizophrenia.2020

    • Author(s)
      Son S, Arai M, Toriumi K, Mizuta H, Miyata J, Hayashi T, Aso T, Itokawa M, Murai T.
    • Journal Title

      Schizophr Res

      Volume: 223 Pages: 242-248

    • DOI

      10.1016/j.schres.2020.08.007

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  • [Journal Article] Changes in Heart Rate Variability after Yoga are Dependent on Heart Rate Variability at Baseline and during Yoga: A Study Showing Normalization Effect in Yoga-Naive and Experienced Subject2020

    • Author(s)
      Shinba, T., Inoue, T., Matsui, T., Kimura, K. K., Itokawa, M, Arai, M.
    • Journal Title

      International Journal of Yoga

      Volume: 13(2) Issue: 2 Pages: 160-167

    • DOI

      10.4103/ijoy.ijoy_39_19

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  • [Presentation] 慢性期統合失調症患者の死後脳におけるペントシジン蓄積.2023

    • Author(s)
      石田裕昭,宮下光弘,大島健一,河上緒,関山一成,鴻江真維,関絵里香,新井信隆,瀧澤俊也,永田栄一郎,糸川昌成,新井誠
    • Organizer
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      石田裕昭,宮下光弘,新井誠.
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    • Author(s)
      王恬冉,鳥海和也,鈴木一浩,糸川昌成,新井誠.
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      飯野響歌,鳥海和也,新井誠.
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      飯野響歌, 鳥海和也, 東江璃子, 宮下光弘, 鈴木一浩, 堀内泰江, 糸川昌成, 新井誠.
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      鳥海和也, 小池伸, 段孝, 鈴木一浩, 宮下光弘, 堀内泰江, 小笠原裕樹, 宮田敏男, 糸川昌成, 新井誠.
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      朝倉舞, 鳥海和也, 野崎綾, 楊金緯, 立崎仁, 鈴木一浩, 宮下光弘, 糸川昌成, 新井誠.
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      小澤有都菜, 鳥海和也, 堀内泰江, 宮下光弘, 遠藤彬則, 佐伯泰, 糸川昌成, 新井誠.
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  • [Presentation] 思春期児童における終末糖化産物と精神病症状の関連2021

    • Author(s)
      宮下 光弘、山崎 修道、鈴木 一浩、鳥海 和也、堀内 泰江、今井 淳司、長瀬 幸弘、宮野 康寛、井上 智子、糸川 昌成、西田 淳志、新井 誠
    • Organizer
      第24回日本精神保健・予防学会学術集会
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  • [Presentation] miRNA-4300遺伝子欠失を伴う思春期発症ペントシジン蓄積型統合失調症の一例2021

    • Author(s)
      吉川茜、久島周、尾崎紀夫、新井誠
    • Organizer
      第62回日本児童青年精神医学会総会
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  • [Presentation] 思春期における終末糖化産物とメンタルヘルス:出生コホート研究によるエビデンス2021

    • Author(s)
      山崎修道、宮下光弘、安藤俊太郎、鈴木一浩、鳥海和也、遠藤香織、長谷川眞理子、糸川昌成、笠井清登, 西田淳志、新井誠
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 胎児期メチルグリオキサール曝露が成体期マウスの行動とモノアミンに対する影響2021

    • Author(s)
      王恬冉、鈴木一浩、鳥海和也、朝倉舞、正田真侑子、小澤有都菜、宮下光弘、糸川昌成、新井誠.
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 生体内におけるグリケーションの役割と食品におけるメイラード反応の意義:統合失調症におけるグリケーションの意義2021

    • Author(s)
      新井誠
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 胎児期メチルグリオキサール曝露が行動に与える長期的な影響2021

    • Author(s)
      王恬冉、鈴木一浩、鳥海和也、正田真侑子、糸川昌成、新井誠
    • Organizer
      第31回日本メイラード学会
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  • [Presentation] 社会ストレスが統合失調症を引き起こす分子メカニズムの解明2021

    • Author(s)
      正田真侑子、鈴木一浩、鳥海和也、王恬冉、糸川昌成、新井誠.
    • Organizer
      第31回日本メイラード学会
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      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] カルボニルストレス性統合失調症モデルマウスにおける脳内カルボニル化タンパク質の解析2021

    • Author(s)
      小池伸、小笠原裕樹、鳥海和也、段孝、宮田敏男、新井誠、小笠原裕樹
    • Organizer
      第31回日本メイラード学会
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  • [Presentation] 糖化ストレスを伴う統合失調症におけるIMMP2L遺伝子欠失-臨床特徴と新規治療法開発の可能性2021

    • Author(s)
      吉川茜、久島周、宮下光弘、鈴木浩一、鳥海和也、堀内 泰江、川路英哉、瀧澤俊也、尾崎紀夫、糸川昌成、新井誠
    • Organizer
      第117回日本精神神経学会学術総会
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  • [Presentation] 思春期の低筋力はなぜ将来の精神病リスクとなるのか~糖化ストレスを軸とした縦断疫学的検討2021

    • Author(s)
      鈴木一浩、山崎修道、宮下光弘、鳥海和也、吉川茜、王恬冉、正田真侑子、富田康文、鷲塚伸介、糸川昌成、西田淳志、新井誠
    • Organizer
      第117回日本精神神経学会学術総会
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  • [Presentation] 統合失調症とAGEs2021

    • Author(s)
      新井誠
    • Organizer
      第23回糖化ストレス研究会
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    • Invited
  • [Presentation] 破瓜型統合失調症の治療経過中に自己免疫性脳症の病態の関与が疑われた症例.2021

    • Author(s)
      宮野康寛、宮下光弘、松村謙、鈴木一浩、新井誠
    • Organizer
      第117回日本精神神経学会学術総会
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  • [Presentation] ヤマブシタケによる脳内モノアミンを介した社会性・不安様行動改善2021

    • Author(s)
      王恬冉、鈴木一浩、鳥海和也、宮下光弘、朝倉舞、石田裕昭、堀内泰江、糸川昌成、新井誠
    • Organizer
      第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会合同年会
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  • [Presentation] 初発精神病エピソードと終末糖化産物2021

    • Author(s)
      宮野康寛、宮下光弘、鈴木一浩、糸川昌成、新井誠
    • Organizer
      第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会合同年会
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  • [Presentation] 抗精神病薬未服薬思春期児童における終末糖化産物と精神病症状の関連2021

    • Author(s)
      宮下光弘、山崎修道、 安藤俊太郎、鈴木一浩、鳥海和也、堀内泰江、吉川茜、今井淳司、長瀬幸弘、宮野康寛、井上智子、糸川昌成、笠井清登、西田淳志、新井誠
    • Organizer
      第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会合同年会
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  • [Presentation] Glucose取り込み低下を伴う脳毛細血管障害は新たな精神疾患の指標となりうるか.2021

    • Author(s)
      平井志伸、三輪秀樹、國井泰人、新井誠、岡戸晴生
    • Organizer
      第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会合同年会
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  • [Presentation] microRNA遺伝子部分欠失を伴う思春期発症カルボニルストレス性統合失調症患者の一例2021

    • Author(s)
      吉川茜、久島周、鈴木一浩、宮下光弘、鳥海和也、堀内泰江、尾崎紀夫、糸川昌成、新井誠
    • Organizer
      第15回日本統合失調症学会
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  • [Presentation] Glo1 遺伝子欠損とビタミンB6欠乏による新たなカルボニルストレス性統合失調症マウスモデルの解析2021

    • Author(s)
      鳥海和也、鈴木一浩、小池伸、宮下光弘、堀内泰江、吉川茜、小笠原裕樹、糸川昌成、新井誠
    • Organizer
      第15回日本統合失調症学会
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  • [Presentation] 非侵襲的測定法を用いた統合失調症と終末糖化産物(advanced glycation endproducts,AGEs)の関連研究2021

    • Author(s)
      宮下光弘、鈴木一浩、鳥海和也、堀内泰江、吉川茜、江越正俊、宮野康寛、糸川昌成、新井誠.
    • Organizer
      第15回日本統合失調症学会
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  • [Presentation] 思春期における低筋力と思考障害の関連についての縦断研究2021

    • Author(s)
      鈴木一浩、山崎修道、宮下光弘、鳥海和也、吉川茜、堀内泰江、糸川昌成、西田淳志、新井誠
    • Organizer
      第15回日本統合失調症学会
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  • [Presentation] 思春期コホートにおける終末糖化産物と精神病症状の関連2020

    • Author(s)
      宮下光弘 山崎修道、鈴木一浩, 鳥海 和也、堀内泰江、吉川茜、石田裕昭、今井淳司、長瀬幸弘、宮野康寛、井上智子、糸川昌成、西田 淳志、新井誠
    • Organizer
      第30回日本メイラード学会年会
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  • [Presentation] カルボニルストレス性統合失調症の統合的CNV-microRNA解析-思春期発症の分子基盤2020

    • Author(s)
      吉川茜, 久島周, 鈴木一浩, 宮下光弘, 鳥海和也, 堀内泰江, 尾崎紀夫, 糸川昌成, 新井誠
    • Organizer
      第116回日本精神神経学会学術総会
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  • [Presentation] グリケーションが心身健康発達に与える影響とその分子メカニズム2020

    • Author(s)
      新井誠、永井竜児
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会.
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  • [Presentation] 統合失調症の予防・治療におけるAGEsの意義2020

    • Author(s)
      宮下光弘、鈴木一浩、吉川茜、堀内泰江、鳥海和也、石田裕昭、宮野康寛、今井淳司、長瀬幸弘、糸川昌成、新井誠
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
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  • [Presentation] モノアミン変動を介したヤマブシタケ(Hericium erinaceus)の統合失調症治療可能性の検討2020

    • Author(s)
      王恬冉, 鈴木一浩、鳥海和也、宮下光弘、東江璃子、朝倉舞、糸川昌成、新井誠.
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
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  • [Presentation] GLO1欠損による脳内ペントシジン蓄積量の発達段階における変化2020

    • Author(s)
      朝倉舞、鳥海和也、鈴木一浩、王恬冉、東江璃子、嶌田由貴子、野原泉、糸川昌成、新井誠
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 糖化ストレス性統合失調症の統合的CNV-microRNA解析:思春期発症の分子基盤2020

    • Author(s)
      吉川茜、久島周、鈴木一浩、宮下光弘、堀内泰江、鳥海和也、尾崎紀夫、糸川昌成、新井誠
    • Organizer
      第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会
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  • [Presentation] Hericium erinaceusによるモノアミン変動を介した抗社会的ストレス作用の検討2020

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      王恬冉, 鈴木一浩、鳥海和也、宮下光弘、朝倉舞、東江璃子、吉川茜、石田裕昭、堀内泰江、糸川昌成、新井誠
    • Organizer
      第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会
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  • [Presentation] GLO1欠損による脳内ペントシジン蓄積量の変化2020

    • Author(s)
      朝倉舞、鳥海和也、鈴木一浩、王恬冉、東江璃子、糸川昌成、新井誠
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      第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会
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      https://www.igakuken.or.jp/project/detail/schizo-dep.html

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  • [Remarks] 東京都医学総合研究所

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      http://www.igakuken.or.jp/english/

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  • [Remarks] 東京都医学総合研究所 統合失調症プロジェクト

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      http://www.igakuken.or.jp/english/project/detail/pro15/schizo-dep1.html

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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