Pathophysiological analysis of radioulnar synostosis with or without amegakaryocytic thrombocytopenia

• Project/Area Number: 20H03637
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Niihori Tetsuya 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40436134)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 阿部 太紀 東北大学, 医学系研究科, 助教 (40810594) ; 青木 洋子 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80332500)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000); Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2021: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2020: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
• Keywords: EVI1 / MECOM / 橈尺骨癒合症 / 骨髄不全 / SMAD6 / radioulnar synostosis / bone marrow failure / 血小板減少症 / 橈尺骨癒合 / ゼブラフィッシュ / マウス

Outline of Research at the Start

応募者らは、MECOMが先天性無巨核球性血小板減少症を伴う橈尺骨癒合症(RUSAT)の原因であることを世界で初めて報告したが、その病態は不明が多い。そこで、先天性無巨核球性血小板減少症を伴うあるいは伴わない橈尺骨癒合症患者の遺伝子解析を行い、骨髄不全あるいは橈尺骨癒合症のモデル生物を作成とその解析および培養細胞を用いた解析から病態の解明を行い、治療法開発につなげていく。

Outline of Final Research Achievements

(1) Genetic analysis identified MECOM variants in two families of patients with bone marrow failure. In one family, the proband had a splicing variant but her mother did not had the variant in her leukocytes. SNP arrays using DNA from the mother's leukocyte revealed a copy number neutral loss of heterozygosity (CNLOH) in the region containing MECOM, and the mutant allele was lost.
(2) We generated a Mecom knock-in mice. The Mecom mutation is homologous to a missense mutation in ZF8 of MECOM,which was identified in a RUSAT patient. No skeletal abnormalities were observed, but a decreased number of hematopoietic stem cells was observed.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

(1)MECOM関連疾患の患者において初めてspontaneous reversionが起こりうることを示した。これはMECOM関連疾患患者における血球減少について、経過観察および治療を考えていく上で重要な知見である。また、同一家系内においても表現度が異なることが示され、遺伝カウンセリングを行う上でも参考にすべき結果である。
(2)モデルマウスでの解析によって、特定の領域におけるミスセンス変異によっても既報のノックアウトマウスと類似の造血への影響を認めており、ミスセンス変異を導入した部位が造血に重要な役割を果たしていることを示した。治療法開発を考える上で重要な知見を得た。

Research Products

• [Journal Article] Phenotypic heterogeneity in individuals with MECOM variants in 2 families. (2022)
  • Author(s): Niihori T, Tanoshima R, Sasahara Y, Sato A, Irie M, Saito-Nanjo Y, Funayama R, Shirota M, Abe T, Okuyama Y, Ishii N, Nakayama K, Kure S, Imaizumi M, Aoki Y.
  • Journal Title: Blood Adv. Volume: - Issue: 18 Pages: 5257-5261
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003812
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reduced-intensity conditioning is effective for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in infants with MECOM-associated syndrome (2022)
  • Author(s): Irie Masahiro、Katayama Saori、Moriya Kunihiko、Niizuma Hidetaka、Suzuki Nobu、Saito-Nanjo Yuka、Onuma MasaeiIkeda Junji、Kato Motohiro、Takita Junko、Maeda Miho、Aoki Yoko、Imaizumi Masue、Sasahara Yoji
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 117 Issue: 4 Pages: 598-606
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03505-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel deletion in the C-terminal region of HSPB8 in a family with rimmed vacuolar myopathy (2021)
  • Author(s): Inoue-Shibui Aya、Niihori Tetsuya、Kobayashi Michio、Suzuki Naoki、Izumi Rumiko、Warita Hitoshi、Hara Kenju、Shirota Matsuyuki、Funayama Ryo、Nakayama Keiko、Nishino Ichizo、Aoki Masashi、Aoki Yoko
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: NA Issue: 10 Pages: 965-972
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00916-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Costello syndrome model mice with a HRAS G12S/+ mutation are susceptible to develop house dust mite-induced atopic dermatitis. (2020)
  • Author(s): Katata Y, Inoue S-I, Asao A, Kobayashi S, Terui H, Inoue-Shibui A, Abe T, Niihori T, Aiba S, Ishii N, Kure S, Aoki Y
  • Journal Title: Cell Death & Disease Volume: 11 Issue: 8 Pages: 617-617
  • DOI: 10.1038/s41419-020-02845-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 幅広い臨床症状を呈したMECOM遺伝子変異を同定した2家系 (2022)
  • Author(s): 新堀哲也、田野島玲大、笹原洋二、佐藤篤、入江正寛、南條由佳、舟山亮、城田松之、阿部太紀、奥山祐子、石井直人、中山啓子、呉繁夫、今泉益栄、青木洋子
  • Organizer: 第125回小児科学会学術集会
• [Presentation] 幅広い臨床症状を呈したMECOM遺伝子変異を同定した2家系 (2022)
  • Author(s): 新堀哲也、田野島玲大、笹原洋二、佐藤篤、入江正寛、南條由佳、奥山祐子、石井直人、中山啓子、今泉益栄、青木洋子
  • Organizer: 第29回日本遺伝診療学会大会
• [Presentation] 骨髄不全や四肢の先天異常を呈するMECOM異常症での表現型に関連しうるメカニズム (2022)
  • Author(s): 新堀哲也、永井康貴、阿部太紀、青木洋子
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第67回大会
• [Presentation] RRAS2 の活性化変異は ヌーナン症候群を引き起こす (2020)
  • Author(s): 新堀哲也 , 永井康貴 , 藤田京志 , 大橋博文 , 岡本伸 彦 , 岡田賢 原田敦子 木原裕貴 , Thomas Arbogast, 舟山亮 , 城田松之 , 中山啓子 , 阿部太記 , 井上晋一 , I Chun Tsai, 松本直通 , Erica E. Davis, Nicholas Katsanis, 青木洋子
  • Organizer: 第 27 回遺伝子診療学会大会